Capecitabina y bevacizumab, con o sin atezolizumab, en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario.

Criterios de inclusión:

• Cáncer colorrectal histológicamente confirmado que sea metastásico, ya sea clínica o histológicamente, y que haya progresado tras regímenes que contengan un fluoropirimidínico (p. ej., 5-fluorouracilo o capecitabina), oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y un anticuerpo anti-EGFR (si el tumor es RAS wild-type), o en los que el tratamiento no haya sido tolerado o esté contraindicado.
• Enfermedad medible; Nota: los sitios irradiados previamente pueden incluirse si existe una progresión documentada de la enfermedad en ese sitio.
• Capecitabina y bevacizumab considerados un tratamiento adecuado para el paciente.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/µL (obtenido ≤ 7 días antes de la aleatorización).
• Plaquetas ≥ 100.000/µL (obtenido ≤ 7 días antes de la aleatorización).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (obtenido ≤ 7 días antes de la aleatorización); los pacientes con síndrome de Gilbert conocido que tengan una bilirrubina sérica ≤ 3 veces el LSN pueden participar.
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 veces el LSN; < 3 veces el LSN si se conocen metástasis hepáticas (obtenido ≤ 7 días antes de la aleatorización).
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL; se permite la continuación de productos de eritropoyetina (obtenido ≤ 7 días antes de la aleatorización); la hemoglobina debe estar estable ≥ 9 g/dL ≥ 14 días sin transfusión de sangre para mantener el nivel de hemoglobina.
• El aclaramiento de creatinina calculado debe ser ≥ 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o una recolección de orina de 24 horas (obtenido ≤ 7 días antes de la aleatorización).
• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤ 14 días antes de la aleatorización:

• Tiempo de protrombina (TP)/tiempo de tromboplastina parcial (TTP)/relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 veces el LSN si no está anticoagulado; dentro de las pautas institucionales locales según el médico tratante si está anticoagulado.
• Prueba de embarazo negativa realizada ≤ 7 días antes de la aleatorización, solo para mujeres en edad fértil.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Disposición a regresar a la institución participante para el seguimiento (durante la fase de seguimiento activo del estudio).
• Disposición a proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de investigación correlativa.
• Esperanza de vida ≥ 3 meses.

Criterios de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes:

• Mujeres embarazadas.
• Mujeres lactantes.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de dos formas de anticoncepción adecuadas desde el momento del consentimiento inicial, durante toda la participación en el estudio y durante ≥ 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; los anticonceptivos médicamente aceptables incluyen: (1) esterilización quirúrgica (como ligadura de trompas o histerectomía), (2) anticonceptivos hormonales aprobados (como píldoras anticonceptivas, parches, implantes o inyecciones), (3) métodos de barrera (como un condón o diafragma) utilizados con un espermicida, o (4) un dispositivo intrauterino (DIU); las medidas anticonceptivas como Plan B, que se venden para su uso de emergencia después de tener relaciones sexuales sin protección, no son métodos aceptables para su uso rutinario; una mujer posmenopáusica debe haber tenido amenorrea durante al menos 2 años para que se considere que no tiene potencial reproductivo; los hombres sexualmente activos deben utilizar al menos una forma de anticoncepción adecuada desde el momento del consentimiento inicial, durante toda la participación en el estudio y durante ≥ 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Quimioterapia, terapia biológica antitumoral o radioterapia de campo central ≤ 28 días antes de la aleatorización; Nota: radiación local o estereotáctica ≤ 14 días antes de la aleatorización.
• Cualquier agente de investigación ≤ 28 días o 5 vidas medias antes de la aleatorización (lo que sea más largo).
• Tratamiento previo con atezolizumab u otra terapia PD-L1/PD-1.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a anticuerpos terapéuticos; Nota: se puede permitir a los pacientes con reacciones a anticuerpos quiméricos caso por caso, con la aprobación del presidente del estudio, poniéndose en contacto con el gestor de datos.
• Metástasis no tratadas conocidas en el sistema nervioso central (SNC); Nota: se permite a los pacientes con lesiones irradiadas o resecadas, siempre que las lesiones estén completamente tratadas e inactivas, los pacientes estén asintomáticos y no se hayan administrado esteroides con este fin ≤ 30 días antes de la aleatorización.
• Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica media > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg).
• Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
• Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, colocación de stent cardíaco o vascular, angioplastia o cirugía ≤ 12 meses antes de la aleatorización.
• Enfermedad coronaria activa evidenciada como angina o que requiera medicación para prevenir la angina.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, u otra trombosis arterial ≤ 12 meses antes de la aleatorización.
• Enfermedad vascular periférica sintomática.
• Cualquier otra enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, disección aórtica o estenosis carotídea que requiera intervención médica o quirúrgica, incluida la angioplastia o la colocación de stent).
• Cualquier tromboembolismo venoso de grado 4 según los Criterios Comunes de Terminología del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para los Eventos Adversos (CTCAE).
• Evidencia clínicamente significativa de diátesis hemorrágica o coagulopatía, según lo determine el médico tratante.
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal (GI) activa u otra hemorragia importante ≤ 12 meses antes de la aleatorización; Nota: los pacientes que no presenten resolución del factor de riesgo predisponente (p. ej., resección de un tumor hemorrágico, tratamiento y documentación endoscópica de una úlcera resuelta) también serán excluidos.
• Procedimiento quirúrgico importante, biopsia abierta o traumatismo significativo ≤ 56 días antes de la aleatorización.
• Anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico importante ≤ 6 meses después de la aleatorización.
• Procedimiento quirúrgico menor ≤ 7 días antes de la aleatorización; excepción: inserción de un catéter permanente o biopsia con aguja percutánea ≤ 48 horas antes de la aleatorización.
• Antecedentes de absceso intraabdominal ≤ 6 meses antes de la aleatorización; Nota: si el área afectada se resecó quirúrgicamente y no existe un riesgo adicional para el área, los pacientes pueden participar.
• Antecedentes de fístula abdominal u otra fístula significativa, perforación gastrointestinal u de otro órgano; Nota: si el área afectada se resecó quirúrgicamente y no existe un riesgo adicional para el área, los pacientes pueden participar.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatrice, según lo determine el médico tratante.
• Proteinuria conocida definida por ≥ 2+ proteínas en el análisis de orina (AO) o ≥ 1 gramo de proteínas en la recolección de orina de 24 horas; Nota: los sujetos que tengan ≥ 2+ o más en la tira reactiva, pero < 1 g de proteínas en la recolección de orina de 24 horas, SÍ son elegibles para participar.
• Intolerancia al bevacizumab definida como cualquier toxicidad de grado 3 o grado 4 del NCI CTCAE atribuida a este agente que requiera la interrupción del bevacizumab (p. ej., tromboembolismo arterial (TEA), perforación, dificultad en la cicatrización de heridas, proteinuria, síndrome de encefalopatía posterior reversible (SERP)); Nota: se puede permitir a los pacientes con hipertensión relacionada con bevacizumab de grado 3 previa si la hipertensión se puede controlar con antihipertensivos orales estándar, según lo determine el médico tratante.
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
• Alteración de la función GI o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco capecitabina.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa.
• Antecedentes de diverticulitis, enfermedad inflamatoria crónica del intestino inferior, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, u otras afecciones sintomáticas del intestino inferior que puedan predisponer a perforaciones.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluyendo, entre otras, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada al síndrome antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis o glomerulonefritis; Nota: los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que estén en una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles para este estudio.
• Infección actual o antecedentes de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas u otras infecciones recurrentes, incluyendo, entre otras, tuberculosis y enfermedad micobacteriana atípica, hepatitis B y C, herpes zóster y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pero excluyendo infecciones fúngicas de las uñas.
• Vacunación con una vacuna viva o atenuada ≤ 28 días antes de la aleatorización; Nota: se permiten otros tipos de vacunas, incluyendo inactivadas/muertas, toxoides (toxoides inactivados) y vacunas de subunidades/conjugadas en cualquier momento.
• Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento reversible que no se haya resuelto a un grado ≤ 1 del NCI CTCAE, excepto la neuropatía.
• Otra enfermedad médica, enfermedad psiquiátrica o situación social grave y/o no controlada que pueda comprometer la seguridad del tratamiento, según lo determine el médico tratante; Nota: esto incluye, entre otras cosas: función pulmonar gravemente alterada, diabetes no controlada (antecedentes de lecturas constantes de glucosa en sangre superiores a 300 mg/dL o inferiores a 50 mg/dL), infección grave, desnutrición grave, arritmias ventriculares, vasculitis activa conocida de cualquier causa, invasión tumoral de cualquier vaso sanguíneo importante, enfermedad crónica del hígado o los riñones y úlcera activa del tracto gastrointestinal superior.
• No está dispuesto o no puede cumplir con el protocolo.
• Uso actual o reciente (≤ 10 días antes de la aleatorización) de aspirina (> 325 mg/día) o clopidogrel (> 75 mg/día).
• Uso actual o reciente (≤ 10 días antes de la aleatorización) de anticoagulantes orales o parenterales terapéuticos o agentes trombolíticos con fines terapéuticos, a menos que el paciente haya estado en una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas en el momento de la aleatorización; Nota: el uso de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas está permitido siempre que el RNI o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución) y el paciente haya estado en una dosis estable de anticoagulantes ≥ 14 días en el momento de la aleatorización; se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.
• Antecedentes o diagnóstico reciente de enfermedad desmielinizante.
• Antecedentes de otro carcinoma ≤ 3 años; excepción: si se sabe que el riesgo de recurrencia es inferior al 5% en el momento de la aleatorización.
• Endoluminal stent actual o reciente (≤ 90 días antes de la aleatorización) en el estómago, intestino, colon o recto.
• Colonoscopia, sigmoidoscopia o proctoscopia ≤ 7 días antes de la aleatorización.
• Uso actual o reciente (≤ 28 días antes de la aleatorización) de sorivudina, brivudina y hierba de San Juan.
• Inmunodeficiencia primaria o secundaria (antecedentes o actualmente activa), a menos que esté relacionada con la enfermedad primaria que se está investigando.
• Trasplante alogénico de médula ósea previo o trasplante de órganos sólidos previo.
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluyendo, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) ≤ 14 días antes de la aleatorización; excepción: los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) son elegibles; se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para los pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal.