CB-839 + Capecitabina en tumores sólidos y en cáncer colorrectal con mutación en PIK3CA resistente a fluoropirimidinas.

Criterios de inclusión:

• Fase I

• Los pacientes deben tener tumores sólidos avanzados para los que no existan opciones de tratamiento o pacientes con cáncer colorrectal que hayan progresado tras recibir una terapia de primera línea que incluya fluoropirimidinas. Los pacientes con cáncer colorrectal deben haber progresado tras recibir al menos una línea de terapia que incluya fluoropirimidinas. Es necesario que todos los pacientes con cáncer colorrectal hayan recibido oxaliplatino o irinotecán en combinación con una fluoropirimidina en la primera línea de tratamiento, a menos que alguno de estos fármacos esté contraindicado, según el criterio del médico tratante. No es necesario que hayan recibido previamente regorafenib o TAS-102.
• Los pacientes deben tener un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define a continuación:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Leucocitos ≥ 3.000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional
• Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST) o transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional
• Alanina aminotransferasa (ALT) o transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional
• Los pacientes deben ser capaces de tragar pastillas.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 3 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio y deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas (mayores de 45 años y sin menstruación durante más de 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente están exentas de estos requisitos. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio si tienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil.
• Fase II

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal metastásico con mutación en la subunidad catalítica alfa de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PIK3CA), confirmado histológica o citológicamente. El estado de PIK3CA debe confirmarse mediante la secuenciación tumoral en un laboratorio certificado por CLIA.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, que permita realizar una biopsia, y deben estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales pre y postratamiento. Las lesiones que se van a biopsiar no tienen por qué ser las que se utilizan para la medición.
• Los pacientes deben haber recibido y haber progresado tras recibir una terapia con fluoropirimidinas o basada en fluoropirimidinas. Es necesario que hayan recibido oxaliplatino o irinotecán en combinación con una fluoropirimidina en la primera línea de tratamiento, a menos que alguno de estos fármacos esté contraindicado, según el criterio del médico tratante, en cuyo caso se puede utilizar únicamente una fluoropirimidina. No es necesario que hayan recibido previamente regorafenib o TAS-102.
• Los pacientes deben tener un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define a continuación:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Leucocitos ≥ 3.000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Creatinina sérica dentro de los límites normales institucionales
• Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
• AST (SGOT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional
• ALT (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional
• Los pacientes deben ser capaces de tragar pastillas.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 3 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio y deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas (mayores de 45 años y sin menstruación durante más de 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente están exentas de estos requisitos. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio si tienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil.

Criterios de exclusión:

• Tanto en la fase I como en la fase II

• Pacientes con toxicidades persistentes de grado 1 o superior según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (excluyendo la alopecia) debido a la terapia antitumoral previa.
• Pacientes que estén recibiendo otros fármacos experimentales o que hayan recibido un tratamiento reciente para el cáncer colorrectal (radioterapia en las dos semanas anteriores, quimioterapia o terapia experimental en las cuatro semanas anteriores).
• Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas o enfermedad del sistema nervioso central quedarán excluidos debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que dificultaría la evaluación de los eventos neurológicos y otros eventos adversos.
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas o intolerancia a compuestos de composición química o biológica similar a CB-839 o capecitabina. Si se ha recibido capecitabina previamente, deben haber tolerado al menos una dosis equivalente a la dosis que se va a administrar en la dosis asignada.
• Los pacientes que no puedan tragar pastillas o que se hayan sometido a una cirugía que impida la absorción de pastillas en el estómago.
• Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infecciones activas o persistentes, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes que estén embarazadas o amamantando quedarán excluidos del estudio.
• Los pacientes con VIH conocido que no estén recibiendo terapia antirretroviral quedarán excluidos debido a la terapia supresora de la médula ósea que implica la administración del tratamiento del estudio.