Estudio que compara diferentes enfoques de dosificación del tratamiento de inducción con regorafenib en el CCRC metastásico.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado (CI) firmado obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio. Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado por escrito.

2. Sujetos de ambos sexos, mayores de 18 años.

3. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

4. Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de colon o recto. Se excluyen todos los demás tipos histológicos.

5. Enfermedad metastásica medible en estadio IV con al menos 1 lesión metastásica medible según los criterios RECIST v 1.1.

6. Sujetos con cáncer colorrectal metastásico (estadio IV).

7. Progresión durante o dentro de los 3 meses posteriores a la última administración de terapias estándar aprobadas, que deben incluir fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, un anti-VEGF y un anti-EGFR (si RAS es WT).

8. Los sujetos tratados con oxaliplatino en un entorno adyuvante deben haber presentado progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante.

9. Los sujetos que presenten progresión más de 6 meses después de la finalización del tratamiento adyuvante con oxaliplatino deben recibir un nuevo tratamiento con terapia basada en oxaliplatino para ser elegibles. También se permitirá la inclusión en el estudio de los sujetos que hayan interrumpido el tratamiento estándar debido a una toxicidad inaceptable que requiera la interrupción del tratamiento y que impida un nuevo tratamiento con el mismo agente antes de la progresión de la enfermedad.

10. Estado funcional ECOG de 0 o 1 (dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio).

11. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, según se evalúe mediante los siguientes requisitos de laboratorio:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el LSN (5 veces el LSN para los sujetos con afectación hepática de su cáncer).
• Límite de fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el LSN (5 veces el LSN para los sujetos con afectación hepática y/o ósea de su cáncer).
• Lipasa ≤ 1,5 veces el LSN.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o ≤ 30 mL/min, según se calcule utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Recuento de plaquetas > 100.000/mm3, hemoglobina > 9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm3.
• Relación internacional normalizada (RIN)/tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1,5 veces el LSN. (Se permitirá la participación de los sujetos que estén recibiendo tratamiento con un agente como warfarina o heparina, siempre que no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará un seguimiento estrecho con evaluaciones semanales hasta que la RIN/TTP se estabilice, según una medición que se realice antes de la dosis, según lo definido por el estándar local).
• No se permitirá la transfusión de sangre para cumplir con los criterios de inclusión.

12. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al programa y hasta al menos 8 semanas después de la última administración del fármaco del estudio. Se solicita al investigador o a un asociado designado que asesore al sujeto sobre cómo lograr un control adecuado de la natalidad. Se define como control anticonceptivo adecuado cualquier método (o combinación de métodos) médicamente recomendado, según el estándar de atención. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en sangre u orina un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con regorafenib.

2. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio del fármaco del estudio.

3. Sujetos embarazadas o en período de lactancia.

4. Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

5. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (que comenzó en los últimos 3 meses).

6. Infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio.

7. Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica (se permiten los betabloqueantes o la digoxina).

8. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo).

9. Trombosis arterial o venosa dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.

10. Derrame pleural o ascitis que cause compromiso respiratorio (disnea de grado 2 según CTCAE).

11. Infección activa ≥ grado 2 según CTCAE v. 4.0.

12. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

13. Antecedentes conocidos de hepatitis B o C activa, o hepatitis B o C crónica que requiera tratamiento con terapia antiviral.

14. Sujetos con trastornos convulsivos que requieran medicación.

15. Antecedentes de trasplante de órganos.

16. Sujetos con evidencia o antecedentes de cualquier trastorno hemorrágico, independientemente de la gravedad.

17. Cualquier evento hemorrágico o de sangrado ≥ grado 3 según CTCAE dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio.

18. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.

19. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal.

20. Deshidratación de grado ≥ 1 según CTCAE v. 4.0.

21. Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio.

22. Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de la formulación.

23. Cualquier enfermedad o afección médica que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del sujeto y su cumplimiento en el estudio.

24. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas persistentes.

25. Proteinuria persistente de grado 3 según CTCAE (> 3,5 g/24 horas).

26. Sujetos que no puedan tragar medicamentos orales.

27. Cualquier condición de malabsorción.

28. Toxicidad no resuelta mayor que grado 1 según CTCAE (v. 4.0) atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo la alopecia, el hipotiroidismo y la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≥ grado 2.

29. Sujetos tratados con inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 (consulte el apéndice 8 y la sección 6.3.8. Medicamentos concomitantes prohibidos).

30. Sujetos que reciben G-CSF dentro de las 3 semanas previas a la firma del ICF.

31. Participación concomitante o participación dentro de los últimos 30 días en otro ensayo clínico.

32. Terapia antineoplásica sistémica, que incluya terapia citotóxica, inhibidores de la transducción de señales, inmunoterapia y terapia hormonal durante este ensayo o dentro de las 4 semanas (o dentro de las 6 semanas para la mitomicina C) antes de comenzar a recibir la medicación del estudio.