Un estudio clínico de fase I de AZD4635 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión

1. El paciente debe dar su consentimiento para participar en el estudio y proporcionar un documento de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado, antes de cualquier procedimiento, toma de muestras o análisis específico del estudio.

2. Edad ≥18 años.

3. Peso ≥77 libras (35 kg).

4. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral archivado. Si no se dispone de tejido tumoral archivado, se puede utilizar tejido de una biopsia reciente.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1, sin deterioro clínico en las 2 semanas (semanas) anteriores y con capacidad probable para completar al menos 9 semanas de tratamiento.

6. Presión arterial normal o bien controlada (sistólica <150 y diastólica <90), con o sin tratamiento antihipertensivo actual. Si existe un diagnóstico o antecedentes de hipertensión, el paciente debe tener una presión arterial adecuadamente controlada con medicamentos antihipertensivos, según lo demuestren 2 mediciones de la presión arterial realizadas en el entorno clínico por un profesional médico en el plazo de 1 semana (semana) antes de la inclusión. Los pacientes que estén tomando medicamentos antihipertensivos deben estar dispuestos y ser capaces de controlar y registrar las lecturas de la presión arterial dos veces al día durante un mínimo de 3 semanas.

7. Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados desde el momento del cribado hasta 3 meses después de la interrupción del estudio, no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la administración, o deben presentar pruebas de que no tienen potencial reproductivo mediante el cumplimiento de uno de los siguientes criterios en el cribado:

• Postmenopáusica: se define como una mujer de más de 50 años que ha tenido amenorrea durante al menos 12 meses tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
• Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
• Las mujeres menores de 50 años se considerarán postmenopáusicas si han tenido amenorrea durante al menos 12 meses tras la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y presentan niveles séricos de hormona folículo-estimulante y hormona luteinizante en el rango postmenopáusico para la institución.

8. Los pacientes deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante toda la duración del estudio y durante 3 meses después de la interrupción del tratamiento.

9. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.

Criterios de inclusión adicionales para los brazos 1a AA y EA

1. Los pacientes de los brazos AA y EA deben tener cáncer de próstata metastásico con confirmación histológica o citológica. Nota: el paciente puede tener enfermedad metastásica únicamente ósea.

• Los pacientes deben ser resistentes a la castración (es decir, han desarrollado progresión de las metástasis tras la castración quirúrgica o durante la terapia de ablación androgénica médica). (Los pacientes que reciben terapia de castración médica con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina deben continuar este tratamiento durante este estudio).
• Los pacientes deben haber recibido previamente tratamiento con al menos uno de los agentes hormonales (acetato de abiraterona, enzalutamida o apalutamida). Los pacientes que hayan recibido previamente apalutamida se asignarán al acetato de abiraterona (brazo AA). Nota: se permite, pero no se requiere, la quimioterapia previa.
• Los pacientes deben presentar pruebas de progresión de la enfermedad.

Criterios de inclusión adicionales para el brazo 1a CA

1. Los pacientes del brazo CA deben tener un cáncer avanzado de tumor sólido confirmado histológica o citológicamente que haya recibido y progresado con la terapia(s) estándar.

Criterios de inclusión adicionales para los brazos 1a CB y CC

1. Los pacientes de los brazos CB y CC pueden tener cáncer de próstata metastásico con confirmación histológica o citológica:

• El paciente debe ser resistente a la castración (es decir, ha desarrollado progresión de las metástasis tras la castración quirúrgica o durante la terapia de ablación androgénica médica). Los pacientes que reciben terapia de castración médica con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina deben continuar este tratamiento durante este estudio. Nota: los pacientes con cáncer de próstata pueden tener enfermedad metastásica únicamente ósea.
• El paciente debe presentar pruebas de progresión de la enfermedad. O
• Los pacientes de la cohorte CB deben tener un cáncer avanzado de tumor sólido confirmado histológica o citológicamente que haya recibido y progresado con la terapia(s) estándar.

O • Los pacientes de la cohorte CC deben tener un cáncer avanzado de tumor sólido confirmado histológica o citológicamente que sea adecuado para el tratamiento con docetaxel.

Criterios de inclusión adicionales para la fase 1b

1. Los pacientes deben tener una enfermedad que sea adecuada para mediciones repetidas, ya sea: a) al menos una lesión que pueda evaluarse con precisión en la línea de base mediante tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM) o radiografía, que sea adecuada para mediciones repetidas (RECIST v1.1), o b) para los pacientes con mCRPC (brazos I y J), los pacientes deben tener niveles de PSA medibles por encima de los límites normales (según los rangos locales).

2. Se requerirá un mínimo de 10 pacientes con mCRPC, CRC y tumores "otros" para que tengan un sitio de enfermedad que sea seguro y accesible para la biopsia (pareada) en el momento de la inclusión. Se define que las lesiones accesibles son aquellas que pueden ser biopsiadas (en el cribado) y que son susceptibles de una nueva biopsia (tras 2 semanas de monoterapia), a menos que esté contraindicado clínicamente. En caso de que no se tome la segunda muestra, el paciente permanecerá en el estudio y no habrá ninguna penalización ni pérdida de beneficio para el paciente, y no se le excluirá de otros aspectos del estudio. Las cohortes específicas del tumor se supervisarán de cerca para garantizar que se inscriba el número deseado de pacientes que puedan ser biopsiados. El requisito de las biopsias debe quedar claro para cada paciente en el momento del primer contacto por parte del investigador.

3. Para los pacientes post-inmunoterapia con NSCLC (brazos F y G), deben cumplirse todos los siguientes requisitos:

• Los pacientes deben tener NSCLC avanzado o metastásico con confirmación histológica o citológica. Los pacientes con mutaciones activadoras conocidas de EGFR o reordenamientos de ALK están excluidos.
• El paciente debe haber recibido previamente una línea de tratamiento (pero no más de una) con una terapia de anticuerpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1, ya sea sola o en combinación, y haber progresado o haber respondido y luego haber dejado de responder.

4. Para los demás pacientes post-inmunoterapia (brazo H), deben cumplirse todos los siguientes requisitos:

• Los pacientes deben tener un cáncer resistente a los puntos de control inmunitario (por ejemplo, RCC, carcinoma de cabeza y cuello o cánceres con MSI alto que tienen indicaciones aprobadas para el tratamiento con anti-PD1), confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes deben haber recibido previamente al menos una línea (y no más de 2 líneas) de tratamiento con una terapia de anticuerpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1, ya sea sola o en combinación, y haber progresado o haber respondido y luego haber dejado de responder.

5. Para los pacientes con CRPC que no han recibido tratamiento con puntos de control inmunitario (brazos I y J), deben cumplirse todos los siguientes requisitos:

• Los pacientes deben tener cáncer de próstata metastásico con confirmación histológica o citológica.
• Los pacientes deben ser resistentes a la castración (es decir, han desarrollado progresión de las metástasis tras la castración quirúrgica o durante la terapia de ablación androgénica médica). Los pacientes que reciben terapia de castración médica con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina deben continuar este tratamiento durante este estudio.
• Los pacientes deben haber recibido previamente y haber progresado con la terapia(s) estándar.
• Aproximadamente 60 de los 80 pacientes con mCRPC inscritos deben tener enfermedad medible (aproximadamente 30 de los 40 pacientes en cada uno de los brazos mCRPC I y J) que sea adecuada para mediciones repetidas (RECIST v1.1). Se supervisará la inscripción para garantizar que el número requerido de pacientes con enfermedad medible se incluyan en el estudio.

6. Para los pacientes que no han recibido tratamiento con puntos de control inmunitario (brazos K y KD), deben cumplirse todos los siguientes requisitos:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente que no haya recibido tratamiento con puntos de control inmunitario.
• Los pacientes deben haber recibido previamente y haber progresado con al menos 1 régimen de quimioterapia previo.

7. Para los demás pacientes con tumores que no han recibido tratamiento con puntos de control inmunitario (brazo L), deben cumplirse todos los siguientes requisitos:

• Los pacientes con otros tipos de tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente que no hayan recibido tratamiento con puntos de control inmunitario y que hayan recibido y progresado con la terapia(s) estándar.

Criterios de exclusión

1. Tratamiento con alguno de los siguientes:

• Nitrosourea o mitomicina C en el plazo de 6 semanas antes de la primera dosis.
• Cualquier quimioterapia sistémica contra el cáncer, molécula pequeña, terapia biológica u agente hormonal de un régimen de tratamiento o estudio clínico previo en el plazo de 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto). Debe haber transcurrido al menos 7 días entre la última dosis de dicho agente y la primera dosis del fármaco del estudio. EXCEPCIÓN: Se recomienda la terapia de privación de andrógenos para los pacientes con cáncer de próstata.
• Inclusión en otro ensayo clínico terapéutico. EXCEPCIÓN: Se permite a los pacientes participar en estudios de imagen o estudios no terapéuticos.
• El paciente ha tomado fármacos o productos con o sin receta que se sabe que son sustratos sensibles de BCRP u OAT1 o que son inhibidores/inductores potentes de CYP1A2, y que no pueden suspenderse 2 semanas antes del día 1 de la administración y suspenderse durante el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis de AZD4635.
• No se permiten preparaciones/medicamentos a base de hierbas durante el estudio, incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, el kava, el efedra (ma huang), el ginkgo biloba, la dehidroepiandrosterona, el yohimbe, el serenoa repens y el ginseng. Los pacientes deben dejar de utilizar estos medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis de AZD4635.
• No se puede asignar al paciente al brazo de acetato de abiraterona (brazo AA) si se requiere la coadministración de un sustrato fuerte de CYP3A4 o un sustrato de CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho durante el tratamiento del estudio.
• No se puede asignar al paciente a un brazo de enzalutamida (brazo EA) si se requiere la coadministración de un inhibidor fuerte de CYP2C8, un inductor fuerte o moderado de CYP3A4 o CYP2C8, o sustratos de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 con un índice terapéutico estrecho durante el tratamiento del estudio.
• Tratamiento continuo con Coumadin.
• Medicamentos concomitantes con otro antagonista de A1R que aumentaría el riesgo de convulsiones (por ejemplo, teofilina o aminofilina).
• AZD4635 en el presente estudio (es decir, administración de AZD4635 iniciada previamente en un brazo diferente de este estudio) o terapia previa con AZD4635 o cualquier otro antagonista de A2AR.
• Uso continuo de corticosteroides. NOTA: se debe indicar a los pacientes con mCRPC asignados a un brazo con acetato de abiraterona (brazo AA) que tomen prednisona según lo prescrito para la terapia de reemplazo de glucocorticoides, y a los pacientes asignados al brazo de docetaxel (brazo CC) se les debe administrar dexametasona profiláctica (o equivalente) para prevenir reacciones de hipersensibilidad graves.
• Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) en el plazo de 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia con un campo de radiación amplio en el plazo de 4 semanas o radioterapia con un campo de radiación limitado para la paliación en el plazo de 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

2. Paciente con antecedentes de infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores a la primera dosis programada del tratamiento con oleclumab (brazo CB).

3. A excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa mayor que el grado 1 de la CTCAE en el momento del inicio del tratamiento del estudio debe ser discutida con el médico responsable.

4. Antecedentes de convulsiones, tumores del sistema nervioso central o metástasis en el SNC. Debido a la incidencia de metástasis silenciosas en el SNC en pacientes con NSCLC avanzado, estos pacientes deben someterse a un cribado obligatorio con resonancia magnética o TC cerebral para determinar su elegibilidad.

5. Enfermedad mental importante en el período de 4 semanas previo a la administración del fármaco.

6. Según el criterio del investigador, cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida la hipertensión no controlada, trastornos hemorrágicos activos o infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana. No se requiere el cribado de enfermedades crónicas.

7. Antecedentes o presencia de otra neoplasia primaria invasiva, excepto:

• Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y con bajo potencial de recurrencia. • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno, debidamente tratado, sin evidencia de enfermedad.

• Carcinoma in situ, debidamente tratado, sin evidencia de enfermedad.

• Tumor primario localizado no invasivo bajo vigilancia.

8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

• Intervalo QT corregido medio en reposo (QTcF) >470 mseg obtenido a partir de 3 ECG.

• Cualquier anomalía clínicamente relevante en el ritmo, la conducción o la morfología de los ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado.

• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome congénito de QT largo, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años, o cualquier medicamento concomitante conocido por prolongar el intervalo QT. Los pacientes que estén recibiendo un medicamento o medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT pueden ser evaluados por el médico responsable o el patrocinador para su aprobación en el estudio.
• Fracción de eyección <55% o inferior al límite inferior normal del estándar institucional.

9. Reserva de médula ósea o función orgánica inadecuada, según lo demuestren cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

• Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 10^9/L

• Recuento de plaquetas <100 x 10^9/L
• Hemoglobina <90 g/L
• ALT y/o AST >2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
• Bilirrubina total >1,5 veces el LSN
• Creatinina >1,5 veces el LSN, al mismo tiempo que una depuración de creatinina <50 mL/min

10. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal previa significativa que impediría una absorción adecuada de AZD4635.

11. Cualquier paciente con úlcera(s) oral(es) abierta(s) debe evitar la administración de AZD4635 en suspensión oral.

12. No se permite que los pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) se incluyan en los brazos de mCRPC más terapia hormonal que contengan acetato de abiraterona.

13. Trasplante de órganos que requiera el uso de tratamiento inmunosupresor.

14. Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas documentadas (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [por ejemplo, colitis, enfermedad de Crohn], diverticulitis, enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener, miastenia gravis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, neumonitis autoinmune, nefritis o nefropatía autoinmune, etc.) en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Vitíligo o alopecia.
• Hipotiroidismo (por ejemplo, después de la enfermedad de Hashimoto) estable con terapia de reemplazo hormonal.
• Psoriasis o eccema que no requieran tratamiento sistémico.

15. Pacientes con reacciones inmuno-mediadas previas ≥Grado 3, graves o que pongan en peligro la vida después de terapias anti-PD-1 u otras terapias de inmuno-oncología.

16. Antecedentes de hipersensibilidad a AZD4635 o a fármacos con una estructura química o clase similar a AZD4635.

17. El investigador o el médico responsable consideran que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, las restricciones y/o los requisitos del estudio.