Estudio de ceritinib oral en pacientes con malignidades gastrointestinales con activación de ALK y ROS1.

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de adenocarcinoma colorrectal inoperable, páncreas, hígado, colangiocarcinoma, intestino delgado, estómago o esófago que presente una vía ALK o ROS1 activada.

2. Edad de 18 años o más en el momento del consentimiento informado.

3. Los pacientes deben haber recibido al menos 1 línea de quimioterapia citotóxica.

4. Los pacientes deben tener una muestra de tejido archivada disponible, obtenida en el momento del diagnóstico o en cualquier momento posterior.

• Si no se dispone de tejido archivado, el paciente debe ser elegible y estar dispuesto a someterse a una biopsia de tejido fresco.

5. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con las terapias antineoplásicas previas hasta grado ≤ 2 (CTCAE v 4.03), siempre y cuando se administre medicación concomitante antes del inicio del tratamiento con LDK378, excepto para los pacientes con náuseas/vómitos y/o diarrea de grado 2 a pesar de la terapia de soporte óptima, que no podrán participar en el estudio. Además, se permite la participación de pacientes con cualquier grado de alopecia.

6. Fase de expansión de la cohorte: el paciente debe tener lesiones medibles según los criterios de la versión 1.1 de RECIST.

7. Estado funcional ECOG de 0-2.

8. Los pacientes deben tener una función orgánica y de la médula ósea normal, según se define a continuación: función de la médula ósea definida como: recuento absoluto de neutrófilos ≥ (ANC) 1.500/mcl. Plaquetas ≥ 75.000/mcl. Hemoglobina ≥ 8 g/dl.

9. Función renal definida como: creatinina sérica menor o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional. Depuración de creatinina (CrCl) calculada o medida ≥ 30 ml/min.

10. Función hepática definida como: bilirrubina total sérica < 1,5 veces el LSN. AST (SGOT), ALT (SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 3,0 veces el LSN. Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl. Si hay afectación hepática, AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 5,0 veces el LSN.

11. Amilasa sérica ≤ 2 veces el LSN y lipasa sérica ≤ 1 vez el LSN.

12. Glucosa en plasma en ayunas ≤ 175 mg/dL (≤ 9,8 mmol/L).

13. El paciente debe tener los siguientes valores de laboratorio o corregir los siguientes valores de laboratorio con suplementos para que estén dentro de los límites normales en la evaluación inicial:

• Potasio ≥ límite inferior normal (LIN).
• Magnesio ≥ LIN.
• Fósforo ≥ LIN.
• Calcio total (corregido por la albúmina sérica) ≥ LIN.

14. Un sujeto masculino con potencial de paternidad debe utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio [y hasta 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio] para minimizar el riesgo de embarazo. Si la pareja está embarazada o amamantando, el sujeto debe usar un preservativo. También se requiere que los hombres vasectomizados utilicen un preservativo para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.

15. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio para minimizar el riesgo de embarazo. Las WOCBP deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina dentro de las 72 horas antes del inicio del producto de investigación. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:

• Abstinencia total (cuando esto se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables).
• Esterilización femenina (histerectomía bilateral con o sin ooferectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio. En caso de ooferectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante una evaluación de seguimiento de los niveles hormonales.
• Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la evaluación inicial) con la documentación adecuada de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado después de la vasectomía. Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente.
• Combinación de dos de los siguientes (a+b o a+c o b+c):
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
• Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU).

Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/vaginales) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deben haber estado tomando la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de iniciar el tratamiento del estudio.

Se considera que las mujeres están en la posmenopausia y no tienen potencial de fertilidad si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (por ejemplo, edad adecuada, antecedentes de síntomas vasomotorios) o si se les ha realizado una histerectomía bilateral con o sin ooferectomía o una ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la evaluación inicial. En caso de ooferectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante una evaluación de seguimiento de los niveles hormonales se considerará que no tiene potencial de fertilidad.

16. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (4 semanas para la radioterapia en los campos pulmonares y 6 semanas para las nitrosoureas o la mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas.

2. Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de ceritinib (celulosa microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio).

3. Terapia previa con ceritinib u otros inhibidores de ALK o ROS1.

4. Pacientes que estén recibiendo actualmente tratamiento con warfarina sódica (Coumadin®) o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina.

5. Pacientes con metástasis en el SNC sintomáticas que estén neurológicamente inestables o que hayan requerido dosis crecientes de esteroides en la semana anterior a la inclusión en el estudio para controlar los síntomas del SNC.

6. Alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de ceritinib.

7. Antecedentes de pancreatitis o antecedentes de aumento de la amilasa o la lipasa que se debieron a una enfermedad pancreática.

8. Pacientes con antecedentes conocidos de fibrosis intersticial bilateral extensa o enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, bronquiolitis obliterante y neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, que afecte a las actividades de la vida diaria o que requiera una intervención terapéutica).

9. Afecciones cardíacas según lo siguiente:

• Enfermedad coronaria activa, angina inestable o angina de reciente diagnóstico o infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
• Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica distinta de los betabloqueantes o la digoxina.
• Prolongación del intervalo QTc (de Frederica) > 470 mseg.
• Sujetos con enfermedad valvular cardíaca CTCAE (versión 4.0) de grado 2.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) conocida < 50 %.
• Hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg y/o una presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva.

10. Recibir medicamentos que cumplan uno de los siguientes criterios y que no se puedan suspender al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con LDK378 y durante toda la participación:

• Medicamento con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir torsades de pointes (consulte http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm).
• Inhibidores o inductores fuertes del CYP3A4/5 (consulte http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm o http://www.druginteractioninfo.org).
• Medicamentos con un bajo índice terapéutico que se metabolizan principalmente por el CYP3A4/5 y/o el CYP2C9 (consulte http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm o http://www.druginteractioninfo.org).
• Dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin) o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina. Se permiten los anticoagulantes que no se derivan de la warfarina (por ejemplo, dabigatrán, rivaroxabán, apixabán).
• Dosis inestables o crecientes de corticosteroides.
• Agentes anticonvulsivos que inducen enzimas.
• Suplementos herbales.

11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable (grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular de Canadá a pesar de la terapia médica), arritmia cardíaca, diátesis hemorrágica activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

12. Cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo hace menos de 4 semanas o aquellos que se sometan a procedimientos quirúrgicos menores (por ejemplo, biopsia con aguja gruesa o aspiración con aguja fina) dentro de 1 semana después de la primera dosis del primer fármaco del estudio.

13. Incapacidad conocida para tragar hasta cinco cápsulas de LDK378 al día.

14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.