Un ensayo clínico de mFOLFIRI con MEK162 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico avanzado con RAS positivo (HRAS, NRAS o KRAS).

Criterios de inclusión:

• Edad > 18 años
• Pacientes con cáncer colorrectal metastásico RAS (HRAS, NRAS o KRAS) positivo confirmado histológicamente.
• Los pacientes deben haber presentado progresión durante o después del tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica con oxaliplatino y quimioterapia basada en fluoropirimidinas (con fracaso en un plazo de seis meses) o no ser candidatos para el oxaliplatino (es decir, neuropatía).
• ECOG Performance Status 0-1
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado y disposición para firmar un formulario de consentimiento aprobado que cumpla con las directrices federales e institucionales.
• Función adecuada de la médula ósea, función orgánica y parámetros de laboratorio, según lo definido en el protocolo.
• Función cardíaca adecuada, según lo definido en el protocolo.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos adversos de cualquier cirugía, radioterapia u otra terapia antineoplásica previa. La alopecia y la neuropatía periférica de grado 1 según CTCAE son aceptables.
• Disposición y capacidad para cumplir con todos los procedimientos del estudio y para tomar medicamentos por vía oral.

Criterios de inclusión adicionales para la fase de expansión de dosis:

• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia según las directrices y requisitos propios del instituto para dichos procedimientos, a menos que el investigador considere que no es seguro.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible, según lo definido por RECIST v1.1 (al menos una lesión ≥ 10 mm en al menos una dimensión cuando se evalúa mediante TC o RM, o una lesión cutánea con márgenes claramente definidos que mida ≥ 10 mm en al menos una dimensión).
• Los pacientes deben ser refractarios al irinotecán. Los pacientes deben haber presentado progresión con la terapia previa con irinotecán, pero deben ser capaces de tolerar las dosis estándar de irinotecán.

Criterios de exclusión:

• Pacientes con genotipo UGT1A1 \*28 homocigoto.
• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de MEK.
• Tratamiento con terapia antineoplásica sistémica (incluidos anticuerpos terapéuticos no conjugados e inmunoconjugados de toxinas) o cualquier terapia experimental ≤ 4 semanas (< 6 semanas para nitrosourea o mitomicina-C, anticuerpos excepto el trastuzumab) o ≤ 5 vidas medias de la terapia experimental antes de iniciar el tratamiento del estudio, lo que sea más largo.
• Paciente que recibió radioterapia ≤ 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto radioterapia localizada para metástasis óseas sintomáticas.
• Haber tenido un diagnóstico de otra neoplasia maligna, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante al menos 3 años después de la finalización de la terapia con intención curativa, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes con cáncer de piel no melanoma tratado, carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial cervical, independientemente de la duración de la remisión, son elegibles para este estudio si se ha completado el tratamiento definitivo para la afección.
• Los pacientes con cáncer de próstata confinado al órgano sin evidencia de enfermedad recurrente o progresiva según los valores del antígeno prostático específico (PSA) también son elegibles para este estudio si se ha iniciado la terapia hormonal o se ha realizado una prostatectomía radical.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales para OVR (por ejemplo, glaucoma no controlado u hipertensión ocular, antecedentes de síndrome de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad).
• Antecedentes personales de síndrome de Gilbert.
• Hipertensión arterial no controlada definida por una presión arterial > 150 mmHg de presión sistólica y/o 100 mmHg de presión diastólica en reposo (promedio de 3 lecturas consecutivas con un intervalo de al menos 5 minutos) a pesar de la terapia médica adecuada.
• Función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido infarto de miocardio, angina inestable, bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes del cribado.
• Insuficiencia cardíaca crónica sintomática; evidencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas y/o alteraciones de la conducción < 6 meses antes del cribado, excepto la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística.
• Serología positiva conocida para VIH, hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa (Nota: si no se sospecha, no se requiere la prueba en la línea de base).
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con niveles elevados de CK (por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Pacientes que planean comenzar un nuevo régimen de ejercicio vigoroso después de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio vigoroso, que puedan provocar aumentos significativos de los niveles de CK en plasma durante el tratamiento con MEK162.
• Alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección de intestino delgado no controlados, que, según el criterio del investigador principal, puedan afectar la absorción de los fármacos del estudio).
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos (los pacientes no pueden recibir el fármaco a través de una sonda de alimentación), problemas sociales/psicológicos, etc.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

• Un resultado positivo de β-hCG no será un criterio de exclusión si se sospecha que se origina en una neoplasia maligna y la paciente se ha sometido a una ecografía de confirmación dentro de las 72 horas antes de comenzar la terapia con MEK162.
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces desde el cribado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco/tratamiento del estudio.
• Hombres sexualmente activos, a menos que utilicen un preservativo durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco durante 90 días después del final de la exposición sistémica al fármaco/tratamiento del estudio. Además, los participantes masculinos no deben tener un hijo en este período y deben abstenerse de donar esperma durante el estudio hasta 90 días después del final de la exposición sistémica al fármaco/tratamiento del estudio. Se requiere que los hombres vasectomizados también utilicen un preservativo para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.