Estudio farmacocinético de lurbinectedina en combinación con irinotecán en pacientes con tumores sólidos seleccionados.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito, firmado y fechado voluntariamente por el paciente, antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

2. Edad ≥ 18 años.

3. Estado funcional según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.

4. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

5. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de enfermedad avanzada de cualquiera de los siguientes tipos de tumores:

Para el grupo de escalada de dosis de lurbinectedina y el grupo de escalada de dosis de irinotecán:

1. Glioblastoma.

2. Sarcoma de tejidos blandos (excluyendo los tumores del estroma gastrointestinal [GIST]).

3. Carcinoma endometrial.

4. Carcinoma epitelial de ovario (incluida la enfermedad peritoneal primaria y/o los carcinomas de las trompas de Falopio y/o los adenocarcinomas endometriales), independientemente de la sensibilidad al platino.

5. Mesotelioma.

6. Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET).

7. Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP).

8. Adenocarcinoma pancreático.

9. Carcinoma gástrico.

10. Carcinoma colorrectal (CCR).

Para el grupo de escalada de dosis intermedio:

1. Carcinoma endometrial.

2. CPCP.

3. Se pueden incluir otros tumores sólidos, si es apropiado, después de la discusión entre los investigadores y el patrocinador.

Para la fase de expansión de fase II:

1. Glioblastoma.

2. Sarcoma de tejidos blandos (incluido el sarcoma sinovial).

3. Carcinoma endometrial.

4. CPCP.

5. Tumores neuroendocrinos.

• Grupo 1: NEC (tumores neuroendocrinos) poco diferenciados de grado 3 (Ki-67 > 20%) según la clasificación de la OMS de 2019 de los tumores del sistema digestivo, de origen gastroenteropancreático o de origen primario desconocido (se excluirán los tumores primarios de pulmón).
• Grupo 2: GEP-NETs bien diferenciados de grado 2 (Ki-67 3-20%) o grado 3 (Ki-67 21-55%) según la clasificación de la OMS de 2019 de los tumores del sistema digestivo.

6. El número de líneas de terapia previas permitidas por paciente será el siguiente:

Para la fase de escalada de dosis de fase I:

No más de dos líneas de terapia previas con regímenes de quimioterapia que contengan citotóxicos para enfermedad avanzada.

Para la fase de expansión de lurbinectedina de fase II:

• Para CPCP, una línea de terapia previa con quimioterapia que contenga platino con/sin anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada-1 (PD-1) o el ligando de muerte celular programada-1 (PD-L1).
• Para los NEN,

• En el Grupo 1 (pacientes con NEC poco diferenciados de origen gastroenteropancreático o de origen primario desconocido, excluyendo los tumores primarios de pulmón), una línea de terapia previa con quimioterapia a base de platino; y
• En el Grupo 2 (pacientes con GEP-NETs bien diferenciados), no más de tres líneas de terapia sistémica previas (que pueden incluir análogos de la somatostatina, quimioterapia, everolimus y/o sunitinib).
• Para todos los demás tipos de tumores, no más de dos líneas de terapia previas con regímenes de quimioterapia que contengan citotóxicos para enfermedad avanzada.

No hay límite para la terapia dirigida previa, la terapia hormonal y la inmunoterapia (como el nivolumab).

7. Fase de expansión de fase II: Cohorte(s) tumoral(es) específica(s) en el RD:

1. Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v.1.1. Para pacientes con glioblastoma: Enfermedad medible según los criterios RECIST v.1.1 y de Evaluación de la Respuesta en Neuro-Oncología (RANO).

2. Progresión de la enfermedad documentada según RECIST v.1.1 durante o inmediatamente después de la última terapia, según cualquiera de los criterios mencionados anteriormente. Para pacientes con glioblastoma: Progresión de la enfermedad documentada según los criterios RECIST v.1.1 y RANO.

8. Al menos tres semanas desde la última terapia antineoplásica (incluida la inmunoterapia, los fármacos de investigación y la radioterapia), y al menos seis semanas desde las nitrosoureas y la mitomicina C (sistémica).

Para las terapias biológicas/antineoplásicas de investigación administradas por vía oral, el período de al menos tres semanas mencionado anteriormente puede cambiarse por un período de al menos cinco vidas medias (lo que ocurra primero), siempre que la terapia se administre como agente único y no se combine con otros fármacos. Si no es así, esta excepción no será aceptable.

Para pacientes con glioblastoma: al menos 12 semanas desde el final de la radioterapia, excepto si:

1. El paciente tiene una nueva lesión fuera del campo de la radioterapia, o

2. El paciente se ha sometido a una cirugía cerebral para extirpar el tumor antes de la inclusión en el estudio, y se ha confirmado histológicamente la enfermedad progresiva.

Nota: los períodos de espera se referirán al día de la administración del primer ciclo (día 1), no al día de la inscripción (día 0).

9. Función adecuada de la médula ósea, la función renal, la función hepática y el metabolismo (evaluada ≤ 7 días antes de la inclusión en el ensayo):

1. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 2,0 × 10^9/L.

2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × el límite superior de la normalidad (LSN), incluso en presencia de metástasis hepáticas.

3. Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN si está relacionada con la enfermedad/en caso de metástasis hepáticas).

4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN o bilirrubina directa ≤ LSN.

5. Relación de normalización internacional (RNI) < 1,5 (excepto si el paciente está en tratamiento con anticoagulantes orales).

6. Depuración de creatinina calculada (DCC) ≥ 30 mL/minuto (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).

7. Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 × LSN.

8. Albúmina ≥ 3,0 g/dL*.

10. Recuperación a grado ≤ 1 o a la línea de base de cualquier evento adverso (EA) derivado del tratamiento previo (excluyendo la alopecia y/o la toxicidad cutánea y/o la neuropatía periférica y/o la fatiga de grado ≤ 2).

• Está estrictamente prohibida la transfusión de albúmina para aumentar el nivel en sangre con el fin de cumplir el criterio de inclusión.

Criterios de exclusión:

1. Enfermedades/condiciones concomitantes:

1. Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa en el último año.

2. Arritmia sintomática o cualquier arritmia no controlada que requiera tratamiento continuo.

3. Miopatía o cualquier situación clínica que cause una elevación significativa y persistente de la CPK (> 2,5 × LSN en dos determinaciones diferentes realizadas con una semana de diferencia).

4. Consumo crónico de alcohol en curso o cirrosis con puntuación de Child-Pugh B o C. Enfermedad de Gilbert conocida.

5. Infección activa no controlada.

6. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) o hepatitis B activa.

7. Cualquier enfermedad inflamatoria crónica del colon y/o del hígado, obstrucción intestinal previa, pseudoobstrucción o parálisis.

8. Fibrosis pulmonar o neumonitis intersticial sintomática evidente, derrame pleural o cardíaco que aumenta rápidamente y/o que requiere un tratamiento local inmediato en el plazo de siete días.

9. Cualquier otra enfermedad grave que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en este estudio.

10. Enfermedad activa por coronavirus (COVID-19).

11. Hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o a sus excipientes.

2. Tratamiento previo con lurbinectedina, trabectedina (Yondelis®) o inhibidores de la topoisomerasa I (irinotecán, topotecán, etc.). Los inhibidores de la topoisomerasa previos (por ejemplo, irinotecán) solo están permitidos en pacientes con carcinoma colorrectal o NEN.

3. Trasplante previo de médula ósea o de células madre, o radioterapia en más del 35% de la médula ósea.

4. Metástasis cerebrales conocidas o afectación de la enfermedad leptomeningea. Las lesiones de glioblastoma (primarias o localmente avanzadas) son elegibles. Excepción: los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles siempre que sean radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante una nueva imagen (tenga en cuenta que la nueva imagen debe realizarse durante el cribado del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides (se permite que los pacientes que estén tomando esteroides y que estén en proceso de reducción gradual de la dosis en el plazo de dos semanas antes del cribado). Los resultados de la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) del cerebro deben proporcionarse al inicio.

5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia y pacientes fértiles (hombres y mujeres) que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. Las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el curso del ensayo (y durante al menos seis meses después de la última infusión). Los pacientes varones fértiles deben aceptar abstenerse de engendrar un hijo o donar esperma durante el ensayo y durante cuatro meses después de la última infusión.

6. Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo de tratamiento o seguimiento.