Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral de dosis crecientes de selumetinib en combinación con MEDI4736, y de selumetinib en combinación con MEDI4736 y tremelimumab en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida a nivel local (por ejemplo, la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico en los EE. UU., la Directiva de la UE sobre Protección de Datos en la UE) obtenida del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluida la evaluación inicial y las evaluaciones de selección.

2. Edad ≥18 años al inicio del estudio.

3. Confirmación histológica o citológica de tumores sólidos localmente avanzados (estadio IIIB) o metastásicos (estadio IV) refractarios a la terapia estándar o para los que no existe una terapia estándar.

4. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental de la Organización Mundial de la Salud (ECOG) de 0-1, sin deterioro en las últimas 2 semanas y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.

5. Al menos 1 lesión, que no haya sido irradiada previamente, que pueda medirse con precisión en la línea de base y que tenga un diámetro máximo de ≥10 mm (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto de ≥15 mm) mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), y que sea adecuada para una evaluación repetida precisa según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (criterios RECIST v1.1).

6. Las pacientes y los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces. Las mujeres no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar el tratamiento si tienen capacidad de reproducción o deben presentar evidencia de que no tienen capacidad de reproducción cumpliendo 1 de los criterios a continuación en la fase de selección.

• Postmenopáusica, definida como una edad superior a los 50 años y amenorrea durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
• Las mujeres menores de 50 años se considerarán postmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos. Los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) también deben estar dentro del rango postmenopáusico (según lo establecido por la institución).
• Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía y/o ooforectomía bilateral y/o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

7. Los pacientes deben estar dispuestos a utilizar anticonceptivos de barrera, es decir, preservativos más espermicida.

8. Provisión obligatoria de una muestra de tejido tumoral disponible al inicio del estudio para la investigación exploratoria de biomarcadores. Las muestras de citología para esta investigación exploratoria de biomarcadores no serán aceptables.

9. Los pacientes deben tener mCRC y, si se conoce el estado de MSI, un estado de MSI no alto. El estado de MSI se evaluará en función de los resultados previos de las pruebas de MSI locales, si están disponibles. Los pacientes con un estado de MSI alto conocido serán excluidos; los pacientes con un estado de MSI bajo, MSS o un estado de MSI desconocido pueden ser incluidos.

Criterios de exclusión:

Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumplen alguno de los siguientes criterios de exclusión.

1. Participación previa en el presente estudio.

2. Tratamiento con alguno de los siguientes:

• Quimioterapia citotóxica u otros fármacos antineoplásicos dentro de los 28 días de la primera dosis del tratamiento del estudio o cualquier agente de investigación dentro de los 5 tiempos de semivida del producto.
• MEDI4736 o selumetinib en el presente estudio (es decir, administración de MEDI4736 o selumetinib iniciada previamente en este estudio).
• Procedimiento quirúrgico mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio, o tener una necesidad prevista de cirugía mayor durante el estudio.
• Radioterapia paliativa con un campo de radiación amplio dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo de radiación limitado para la paliación dentro de las 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Exposición previa a terapia inmunomediada, incluyendo, entre otras, otros anticuerpos anti-CTLA-4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos), anti-PD-1 (proteína de muerte celular programada 1), anti-PD-L1 (ligando 1 de proteína de muerte celular programada) o anti-PD-L2 (ligando 2 de proteína de muerte celular programada), incluyendo vacunas terapéuticas antineoplásicas.
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP.
• Participación concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencional.

3. Cualquier toxicidad no resuelta según la escala NCI CTCAE (Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer) de grado ≥2 de la terapia antineoplásica previa, con la excepción de la alopecia, el vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

• Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso y pueden ser incluidos después de consultar con el médico responsable.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el tratamiento con selumetinib, MEDI4736 o tremelimumab pueden ser incluidos después de consultar con el médico responsable.

4. Antecedentes de carcinomatosis leptomeningea y metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la fase de selección deben someterse a una TC/RM del cerebro antes de la inclusión en el estudio.

5. Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable u otras afecciones crónicas graves del tracto gastrointestinal asociadas con diarrea, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis o síndrome de Wegener [por ejemplo, granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves; artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis]) en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento. Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Pacientes con vitíligo o alopecia.
• Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) estable con terapia de reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.

6. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.

7. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de MEDI4736. Las siguientes son excepciones a este criterio:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyección intraarticular).
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para la TC).

8. Según el criterio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluyendo hipertensión no controlada, trasplante renal, diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo o infección activa, incluyendo antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes conocidos de diagnóstico clínico de tuberculosis.

9. No se requiere la realización de pruebas de detección de enfermedades crónicas.

10. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QT (intervalo ECG medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T) corregido para la frecuencia cardíaca o riesgo de eventos arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años) o QTc medio >470 mseg.
• Hipertensión no controlada (por ejemplo, PA ≥150/95 mmHg a pesar de la terapia médica).
• Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
• Angina de pecho de la Sociedad Cardiovascular Canadiense de grado II-IV (a pesar de la terapia médica).
• Insuficiencia cardíaca sintomática (Asociación Cardíaca de Nueva York II-IV).
• Cardiomiopatía previa o actual.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) basal <55% medida por ecocardiografía o MUGA. Se debe utilizar la corrección adecuada si se realiza una MUGA.
• Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 latidos por minuto en reposo.
• Enfermedad valvular cardíaca grave.

11. Cualquiera de los siguientes criterios oftálmicos:

• Antecedentes actuales o pasados de retinitis serosa central, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina u oclusión de la vena retiniana.
• Presión intraocular (PIO) >21 mmHg.
• Glaucoma no controlado (independientemente de la PIO).

12. Reserva de médula ósea o función orgánica inadecuada, según lo demuestren cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

• Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L.
• Recuento de plaquetas <100 x 109/L.
• Hemoglobina <90 g/L.
• Alanina aminotransferasa >2,5 x LSN (límite superior de la normalidad) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces LSN en presencia de metástasis hepáticas.
• Aspartato aminotransferasa >2,5 x LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces LSN en presencia de metástasis hepáticas.
• Bilirrubina sérica ≤1,5 x LSN. Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente [predominantemente bilirrubina no conjugada] en ausencia de evidencia de hemólisis o patología hepática), que podrán ser incluidos después de consultar con su médico.
• Depuración de creatinina <50 mL/min (calculada mediante la ecuación de Cockcroft y Gault). La confirmación de la depuración de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es >1,5 veces LSN.

13. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal previa significativa que impediría una absorción adecuada de selumetinib.

14. Antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de MEDI4736 o selumetinib o a fármacos con una estructura química o clase similar a MEDI4736 o selumetinib.

15. El investigador considera que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

16. Participación en la planificación y ejecución del estudio (se aplica tanto al personal de AZ como al personal del centro de estudio).

17. Trasplante alogénico de médula ósea previo.

18. Peso corporal <30 kg.