Un estudio de Toca 511, un vector retroviral replicante, combinado con Toca FC en pacientes con tumores sólidos o linfoma (Toca 6)

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito.

2. El paciente tiene entre 18 y 75 años, ambos inclusive.

3. El paciente presenta un cáncer avanzado que ha progresado o recurrido tras la terapia estándar para la enfermedad avanzada, y para el cual no existen terapias curativas disponibles.

4. El paciente presenta, confirmado histológicamente, (1) cáncer colorrectal, cáncer de mama triple negativo, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, linfoma, sarcoma, cáncer de vejiga o melanoma con defectos en uno o más de los siguientes genes: ABL2, ACVR1B, APC, ASXL1, ATM, ATR, BLM, BRCA1, BRCA2, CDK12, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CHD4, CYLD, DICER1, DNMT3A, ERBB3, EZH2, FGFR2, FLT3, GATA3, HGF, KDM6A, KDR, KEAP1, KIT, KMT2D, KRAS, MAGI2, MAP3K1, MED12, MET, MSH-2, MSH-6, MYC, NA, NF1, NF2, NOTCH1, NOTCH2, NRAS, NSD1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1, PTCH1, PTPN11, RB1, RUNX1, SETD2, SMARCA4, SOX9, STAG2, TAF1, TBX3, TET2, TP53, XPO1; (2) tumor sólido con mutación IDH1 documentada (distinto de glioma); o (3) glioblastoma multiforme (GBM) o astrocitoma anaplásico con mutación IDH1 documentada o metilación positiva del promotor de MGMT. Nota: Las anomalías genéticas deben estar documentadas en el informe del perfil genómico de Foundation Medicine (o equivalente).

5. El paciente tiene una esperanza de vida estimada de al menos 6 meses.

6. El paciente presenta una función orgánica adecuada, según lo indican los siguientes valores de laboratorio:

• Médula ósea: hemoglobina ≥ 10 g/dL, recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3, recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/mm3.
• Hígado: bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN; a menos que se conozca el síndrome de Gilbert); alanina aminotransferasa ≤ 2,5 veces el LSN (≤ 5,0 veces el LSN en pacientes con metástasis hepáticas).
• Riñón: tasa de filtración glomerular estimada (Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min.

7. Las mujeres en edad fértil (definidas como no posmenopáusicas [es decir, ≥ 12 meses de amenorrea no inducida por terapia] o no estériles quirúrgicamente) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 21 días previos al inicio de Toca 511, y deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz además de los métodos de barrera (condones).

8. El paciente y su pareja deben estar dispuestos a utilizar condones durante 12 meses después de recibir Toca 511 o hasta que no haya evidencia del virus en su sangre, lo que ocurra más tarde.

9. Los pacientes con tumores sólidos o linfoma deben tener uno o más tumores accesibles para la biopsia o resección, incluida la biopsia que permita múltiples muestras de al menos una lesión (se excluye la aspiración con aguja fina), biopsia incisional o excisional y/o resección. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales resecables deben estar programados para la resección. Los pacientes con rHGG deben estar programados para la resección subtotal o total.

10. El paciente presenta un tumor susceptible a la inyección de Toca 511 (es decir, ≥ 2 cm y no cerca o invadiendo vasos sanguíneos importantes).

11. El paciente tiene un índice de estado funcional ECOG de 0 o 1 (tumores sólidos) o un índice KPS ≥ 70 (rHGG).

12. El paciente presenta enfermedad medible según los criterios RECIST versión 1.1 (tumores sólidos) o Lugano (linfoma) o enfermedad evaluable o medible según los criterios de Macdonald (rHGG).

13. Los pacientes con GBM o astrocitoma anaplásico deben estar en la primera o segunda recurrencia (incluida esta recurrencia) o haber progresado tras la terapia multimodal definitiva inicial con cirugía, temozolomida y radiación (confirmado por biopsia diagnóstica con revisión de la patología local o resonancia magnética con contraste). Si la primera recurrencia se documenta mediante resonancia magnética, se requiere un intervalo de al menos 12 semanas después del final de la radioterapia previa, a menos que exista una confirmación histopatológica del tumor recurrente o un nuevo realce en la resonancia magnética fuera del campo de tratamiento con radioterapia.

Criterios de exclusión:

1. El paciente tiene antecedentes de otra neoplasia maligna, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante al menos 5 años. El carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas de la piel, adecuadamente tratados, son aceptables independientemente del tiempo, así como el carcinoma de próstata localizado o el carcinoma cervical in situ, después del tratamiento curativo.

2. El paciente tiene o ha tenido alguna infección activa que requiera terapia antibiótica, antifúngica o antiviral dentro de las 2 semanas previas a la administración de Toca 511.

3. El paciente recibió quimioterapia dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento con Toca 511 (6 semanas para las nitrosoureas).

4. El paciente recibió tratamiento experimental dentro de las 2 semanas previas o inmunoterapia o terapia con anticuerpos dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento con Toca 511, y/o no se ha recuperado de las toxicidades asociadas con dicho tratamiento.

5. Para los pacientes con rHGG, el paciente tiene la intención de someterse a tratamiento con el parche Gliadel® en el momento de la resección programada (es decir, durante la cirugía del estudio) o ha recibido el parche Gliadel® < 30 días antes de la fecha de la resección programada.

6. El paciente tiene alguna diátesis hemorrágica o debe tomar anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos, que no se puedan suspender para la biopsia o la cirugía.

7. El paciente tiene una enfermedad pulmonar, cardíaca u otra enfermedad sistémica grave, específicamente:

• Insuficiencia cardíaca congestiva de la Asociación Cardíaca de Nueva York > Clase II que no esté controlada con la terapia estándar dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento con Toca 511.
• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, arritmia ventricular clínicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes), enfermedad pulmonar clínicamente significativa (como ≥ disnea de grado 2, según CTCAE 4.03).
• Cualquier otra enfermedad, ya sea metabólica o psicológica, que, según la evaluación del investigador, pueda afectar el cumplimiento del paciente o colocar al paciente en un mayor riesgo de posibles complicaciones del tratamiento.

8. El paciente tiene antecedentes de alergia o intolerancia a la flucitosina.

9. El paciente tiene una condición que le impediría poder tragar las tabletas de Toca FC o absorber la flucitosina.

10. El paciente es seropositivo al virus de la inmunodeficiencia humana.

11. La paciente está amamantando.

12. El paciente ha participado previamente en el ensayo Toca 5 (Tg 511-15-01).