BrUOG 302: BYL719, capecitabina y radioterapia para el cáncer de recto: un estudio del Grupo de Investigación Oncológica de la Universidad de Brown.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma del recto histológicamente confirmado, sin evidencia de metástasis a distancia.
• El tumor debe ser clínicamente estadio II (T3-4 N0) o estadio III (N+). El estadio del tumor puede determinarse mediante tomografía computarizada (TC), ecografía endorrectal o resonancia magnética (RM). (Para los pacientes que reciben quimioterapia antes de la quimiorradiación del protocolo, se aplica el estadio clínico inicial. Se debe realizar una TC/RM/PET dentro de los 2 meses posteriores al inicio del estudio para descartar la progresión de la enfermedad). Solo para la fase de expansión de la dosis máxima tolerada (DMT): también son elegibles los pacientes que se encuentran en el estadio IV y en los que se planea administrar capecitabina y radiación, seguido de la resección de su cáncer de recto.
• No se requiere enfermedad medible al inicio. Los pacientes sin enfermedad medible pueden ser incluidos siempre que cumplan clínicamente con los criterios del estadio II o III, o para la fase de expansión de la DMT: también estadio IV.
• Los pacientes no deben haber recibido radiación pélvica para el cáncer de recto, ni radiación pélvica previa por cualquier otra neoplasia que impida que el paciente reciba los tratamientos de radiación requeridos para este estudio. (Los pacientes pueden recibir quimioterapia neoadyuvante antes de la quimiorradiación del estudio).
• Los pacientes no deben tener una neoplasia invasiva concurrente activa. Los pacientes con neoplasias previas, incluido el cáncer de colon invasivo, son elegibles si su médico considera que tienen un bajo riesgo de recurrencia. Por ejemplo, los pacientes con carcinoma de células escamosas o basales de la piel, melanoma in situ, carcinoma de cuello uterino o carcinoma in situ de colon o recto que hayan sido tratados eficazmente son elegibles, incluso si estas afecciones se diagnosticaron dentro de los 3 años anteriores al registro.
• Los pacientes deben tener más de 18 años.
• Estado funcional ECOG de 0-1.
• Recuento de neutrófilos >1.000/µl, plaquetas >100.000/µl, bilirrubina total < 1,5 x LSN (excepto para los pacientes con síndrome de Gilbert, que solo pueden ser incluidos si la bilirrubina total es < 3x LSN y la bilirrubina directa está dentro del rango normal), ALT < 2,5x LSN, AST < 2,5x LSN, creatinina < 1,5x LSN, glucosa en plasma en ayunas < 140 mg/dL y HbA1c < 6,4% (ambos criterios deben cumplirse), anemia > 9,0 g/dL. Potasio, calcio y magnesio (corregidos por la albúmina) dentro del rango normal o < grado 1 si el investigador tratante determina que no es clínicamente significativo. INR < 1,5.
• El paciente debe ser capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Fracción de eyección ventricular izquierda dentro del rango normal >50%.
• Consentimiento informado firmado y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y/o de seguimiento.
• QTcF < 480 mseg.
• Se ha revisado el historial de diarrea del paciente y se le ha informado sobre la posible diarrea inducida por el fármaco del estudio y su manejo. Esto debe ser documentado por el médico tratante. Consulte la sección 5 para las evaluaciones iniciales del historial de diarrea del paciente.

Criterios de exclusión:

• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de BYL719 (alpelisib).
• Enfermedad metastásica sospechada o confirmada, incluida la afectación del SNC. Para los pacientes en estadio IV: afectación del SNC.
• Paciente con diabetes mellitus clínicamente manifiesta o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada.
• Paciente con función gastrointestinal (GI) alterada o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección de intestino delgado). Se permite a los pacientes con colostomías, a menos que la colostomía se deba a una de las razones excluyentes mencionadas anteriormente.
• Paciente que no se ha recuperado a grado 1 o superior (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica previa.
• Paciente que ha recibido terapia sistémica dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C).
• Paciente que ha sido sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o, en opinión del investigador, que no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• El paciente presenta alguna de las siguientes anomalías cardíacas: A. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática i. antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional de la New York Heart Association III-IV), cardiomiopatía documentada ii. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50%, determinada mediante gammagrafía miocárdica (MUGA) o ecocardiograma (ECHO). B. infarto de miocardio < 6 meses antes de la inclusión. C. angina de pecho inestable. D. arritmia cardíaca grave no controlada. E. pericarditis sintomática. F. QTcF > 480 mseg en el ECG de cribado (utilizando la fórmula de QTcF).
• Paciente que está recibiendo actualmente medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir torsades de pointes (TdP) y el tratamiento no puede ser interrumpido ni cambiado por otra medicación antes de iniciar el tratamiento con el fármaco del estudio. Debe ser documentado y enviado a BrUOG con el registro.
• Paciente que ha participado en un estudio previo de tratamiento contra el cáncer dentro de los 30 días anteriores a la inclusión. Esto se refiere al tratamiento, no al seguimiento.
• Paciente que está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina, para tratamiento, profilaxis o cualquier otro propósito. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux. Debe ser documentado y enviado a BrUOG con el registro. Se permite Eliquis.
• Paciente que está recibiendo actualmente tratamiento con fármacos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A. El paciente debe haber interrumpido los inductores potentes durante al menos una semana y debe haber interrumpido los inhibidores potentes antes del inicio del tratamiento. Se permite cambiar a otra medicación antes del registro (consulte la sección Medicación concomitante, Apéndices F y G).
• Paciente con serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Paciente con cualquier otra condición que, a juicio del investigador, impida la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicación oral, complicaciones sociales/psicológicas, hepatitis crónica activa, insuficiencia hepática grave, etc.
• Pacientes que tienen otras condiciones médicas graves y/o no controladas que, a juicio del médico tratante, contraindicarían la participación del paciente en el programa individualizado. (por ejemplo, infección o inflamación activa, hepatitis crónica activa, inmunocompromiso, pancreatitis aguda o crónica, presión arterial alta no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, etc.).
• Paciente con antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para dar su consentimiento.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mUI/mL). No se requiere una prueba de embarazo para las pacientes que se consideran posmenopáusicas y que no tienen potencial reproductivo, según se define a continuación.

Se considera que las mujeres están en la posmenopausia y no tienen potencial reproductivo si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (por ejemplo, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotor) o si han sido sometidas a ooferectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas.

Para las mujeres con amenorrea inducida por la terapia, ooferectomía o mediciones seriadas de FSH y/o estradiol, se necesitan para garantizar el estado posmenopáusico.

• Paciente que no utiliza métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la última dosis del tratamiento del estudio:

1. Los hombres sexualmente activos (a menos que hayan sido esterilizados quirúrgicamente al menos 6 meses antes de la evaluación) deben usar un preservativo durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y no deben tener un hijo en este período, pero se les puede recomendar que consulten sobre la conservación del esperma. También se sugiere encarecidamente el uso de espuma espermicida con un preservativo como otra forma de protección. Se requiere que los hombres vasectomizados también usen un preservativo para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal. Se debe advertir a los hombres que no donen esperma mientras reciben activamente el tratamiento en el estudio.

2. Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

• No se permiten preparaciones/medicamentos herbales durante todo el estudio. Estos medicamentos herbales incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, serenoa repens, marihuana medicinal y ginseng. Los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos herbales 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente no debe consumir ni beber naranja de Sevilla (y zumo), pomelo o zumo de pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambolas y zumo de arándano rojo a partir de 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante todo el tratamiento del estudio.
• El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos < 2 semanas antes del día 1 del fármaco del estudio, o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios del tratamiento. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (por ejemplo, para erupciones), aerosoles inhalados (por ejemplo, para enfermedades de las vías respiratorias obstructivas), gotas oftálmicas o inyecciones locales (por ejemplo, intraarticulares).