Inhibición de MEK y MET en el cáncer colorrectal

CRITERIOS DE INCLUSIÓN (Los criterios de inclusión para la fase inicial de escalada de dosis completada con PF-02341066/PD-0325901 se enumeran en el Apéndice 7). Todos los pacientes

• Edad ≥ 16 años (> 18 años en Francia)
• Estado funcional ECOG de 0-1 (Apéndice 1)
• Función respiratoria adecuada según la evaluación clínica
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%, determinada mediante una gammagrafía miocárdica de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma ┼
• Capacidad para dar consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento de cribado y capacidad para cumplir con el protocolo y sus requisitos
• Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación:
• Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (se permite la transfusión para alcanzar este valor),
• Neutrófilos ≥ 1.500/μL,
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL,
• AST o ALT ≤ 2,5 x LSN, pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 x LSN,
• Fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN,
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN,
• Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min (calculada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault o mediante EDTA) (Apéndice 2)
• Capacidad para tragar medicamentos orales
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.

Fase de escalada de dosis:

• Pacientes con cualquier tumor sólido avanzado
• Pacientes para los que la combinación de PF-02341066 con binimetinib sea una opción razonable.

Fase de expansión de dosis:

Los pacientes serán elegibles para el pre-cribado de esta fase siempre que:

• Hayan dado su consentimiento informado para el cribado.
• Estén dispuestos a someterse a una biopsia para evaluar el estado de mutación RAS del tumor y la evaluación de c-MET.
• El investigador anticipe que es probable que cumplan con los criterios de elegibilidad para el ensayo. No se debe realizar un cribado formal hasta que se conozca el resultado del pre-cribado del tumor.

La elegibilidad para el ensayo, en pacientes que superen el pre-cribado, requiere:

• Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente que sea a) RASMT (codón 12, 13, 61, 117, 146 de KRAS; codón 12, 13, 61, 117, 146 de NRAS) o b) RASWT/c-MET mutado/amplificado o c) RASWT/c-MET sobreexpresado con enfermedad progresiva en o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante o después de la quimioterapia y/o terapias dirigidas para la enfermedad metastásica.
• Tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal dirigido a EGFR para pacientes con CRC RASWT/c-MET mutado o amplificado o c) CRC RASWT/c-MET sobreexpresado.
• No hay evidencia de una mutación en BRAF en el codón 600
• Metástasis accesibles para la biopsia en 2-3 ocasiones
• Al menos otra lesión medible (según RECIST v1.1).
• No apto para una resección curativa potencial. ┼Para territorios que no son del Reino Unido: si no se puede realizar un ecocardiograma (ECHO), se puede realizar una gammagrafía MUGA en cumplimiento con la política local, la legislación nacional aplicable y las aprobaciones pertinentes. La fracción de eyección cardíaca debe determinarse mediante la medición con ECO en el Reino Unido.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (Los criterios de exclusión para la fase inicial de escalada de dosis completada con PF-02341066/PD-0325901 se enumeran en el Apéndice 7). Todos los pacientes

• Enfermedad cardíaca isquémica inestable, arritmias cardíacas, injerto de bypass coronario/arterial periférico o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico.
• Insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias cardíacas en curso de Grado ≥ 2 de NCI CTCAE o fibrilación auricular no controlada.
• Antecedentes de fibrosis intersticial extensa diseminada/bilateral o presencia conocida de Grado 3 o 4 o enfermedad pulmonar intersticial, incluida la neumonitis, la neumonitis por hipersensibilidad, la neumonía intersticial, la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), la bronquiolitis obliterante y la fibrosis pulmonar. Se permite un antecedente de neumonitis por radiación previa.
• Cualquier lesión activa del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones radiográficamente inestables o sintomáticas) y/o metástasis leptomeningeas. Sin embargo, los pacientes tratados con radioterapia estereotáctica o cirugía son elegibles si el paciente no presenta evidencia de progresión de la enfermedad del SNC ≥ 3 meses. Los pacientes deben estar sin terapia con corticosteroides durante ≥ 3 semanas.
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con niveles elevados de CK (por ejemplo, miositis inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Pacientes que planean comenzar un nuevo régimen de ejercicio vigoroso después de la primera dosis del tratamiento del estudio. NOTA: Se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio vigoroso, que pueden provocar aumentos significativos de los niveles de CK en plasma mientras se está en tratamiento con binimetinib.
• Compresión de la médula espinal a menos que se trate y el paciente obtenga un buen control del dolor y una función neurológica estable o recuperada.
• Carcinomatosis meníngea o enfermedad leptomeningea.
• Antecedentes de hipoalbuminemia, o pacientes con enfermedad peritoneal o enfermedad pleural, donde se requiere la paracentesis o la toracocentesis.
• Antecedentes de oclusión de la vena retiniana, presión intraocular > 21 mmHg o paciente considerado en riesgo de trombosis de la vena retiniana (por ejemplo, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad).
• Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Antecedentes de síndrome de Gilbert.
• Infecciones activas (incluida la hepatitis crónica tipo B o C y la infección por VIH si se conoce el estado), defecto inmunológico grave, compromiso de la función de la médula ósea.
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves (incluidos trastornos gastrointestinales graves, por ejemplo, obstrucción parcial del intestino, malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal activa) o afecciones psiquiátricas o anomalías de laboratorio que el investigador considere que harían que el paciente fuera un mal candidato para el ensayo, que implicarían un riesgo excesivo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco o que podrían interferir con el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados del ensayo.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Uso de fármacos o alimentos que sean inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 o inhibidores o que sean sustratos de CYP3A4 con índices terapéuticos estrechos (ver Apéndice 5).
• Radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina, inmunoterapia o quimioterapia durante las cuatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosoureas, mitomicina C) y cuatro semanas para productos farmacéuticos de investigación antes del tratamiento. Los pacientes con cáncer de próstata pueden continuar recibiendo terapia endocrina para mantener niveles de andrógenos en castración.
• ECG en reposo con QTc > 480 ms en 2 o más momentos dentro de un período de 24 horas (utilizando la corrección de Fredericia).
• Requisito de medicación que se sepa que prolonga el intervalo QT (Apéndice 5).
• Antecedentes de otra malignidad hace menos de 3 años antes del diagnóstico del cáncer actual, EXCLUYENDO lo siguiente: cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ del cuello uterino tratado quirúrgicamente con intención curativa, otros tumores malignos que hayan sido tratados de forma curativa y se considera que el paciente está libre de enfermedad.
• Mujeres con capacidad de quedar embarazadas (o ya embarazadas o en período de lactancia). Sin embargo, se considera que son elegibles las pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero negativa antes de la inscripción y que acepten utilizar una forma altamente eficaz de anticoncepción (anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada o dispositivo intrauterino) además de preservativos y espermicida durante cuatro semanas antes de ingresar al ensayo, durante el ensayo y durante seis meses después.
• Pacientes varones con parejas en edad fértil a menos que acepten tomar medidas para no tener hijos utilizando una forma altamente eficaz de anticoncepción, que incluya anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada o un dispositivo intrauterino, además de preservativos y espermicida, durante el ensayo y durante seis meses después. Se debe aconsejar a los hombres con parejas embarazadas o en período de lactancia que utilicen métodos anticonceptivos de barrera (preservativo y gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.
• Exposición previa a cualquier inhibidor de HGF, cMET o MEK.