Entinostat, nivolumab e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos metastásicos o que no pueden ser extirpados quirúrgicamente, o con cáncer de mama HER2-negativo localmente avanzado o metastásico.

Criterios de inclusión:

• Escalada de dosis: los pacientes deben presentar una neoplasia sólida metastásica o irresecable confirmada histológica o citológicamente, para la cual no existan o ya no sean eficaces las medidas curativas o paliativas estándar, o para la cual sea apropiado el uso de anti-PD-L1/antígeno de linfocitos T citotóxicos (CTLA)-4.
• Expansión de dosis: los pacientes deben presentar un adenocarcinoma invasivo de la mama (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano \[HER2\] negativo) confirmado histológica o citológicamente, que sea localmente avanzado/metastásico y que haya progresado a pesar de la terapia estándar; al menos un régimen de quimioterapia previo en el entorno metastásico y dos líneas de terapia hormonal (administrada en el entorno adyuvante o metastásico) para pacientes con enfermedad con receptores hormonales positivos; NOTA: la negatividad para HER2 se definirá según las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio de Patólogos Americanos (CAP); los pacientes cuyos tumores presenten inmunohistoquímica para HER2 3+, hibridación in situ (ISH) >= 2.0 o un número medio de copias de HER2 >= 6.0 señales por célula no son elegibles.
• Edad >= 18 años.

• NOTA: dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de estos fármacos en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1 (Karnofsky >= 70%).
• Esperanza de vida superior a 12 semanas.
• Hemoglobina (HgB) >= 9.0 g/dL.
• Leucocitos >= 3.000/mcL.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.500/mcL.
• Plaquetas >= 100.000/mcL.
• Bilirrubina total <= 1.5 x límite superior normal (LSN) institucional; se puede permitir una excepción a esto para los participantes con síndrome de Gilbert, con la aprobación documentada del presidente del protocolo.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa oxaloacética del suero \[SGOT\])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa del glutamato pirúvico del suero \[SGPT\]) <= 2.5 x LSN institucional.
• Creatinina dentro de los límites normales institucionales O aclaramiento de creatinina >= 60 mL/min utilizando la fórmula modificada de Cockcroft-Gault.
• Prueba de embarazo negativa (en suero o en orina), solo para mujeres en edad fértil.
• Los pacientes deben presentar una enfermedad medible o evaluable/no medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1; los pacientes con enfermedad únicamente ósea no son elegibles debido a las dificultades para obtener biopsias óseas seriadas para análisis correlativos; NOTA: para los pacientes con enfermedad metastásica en el hígado, la carga tumoral no debe considerarse significativa (por ejemplo, no más del 30% del volumen total del hígado, según lo evalúe la revisión/investigador local).
• Función pulmonar adecuada, según lo evalúe la saturación de oxígeno >= 90% al caminar y sin necesidad de oxígeno suplementario.
• El paciente debe tener una lesión tumoral no ósea accesible de la cual se pueda obtener una muestra de biopsia central seriada; NOTA: si se intenta una biopsia basal y no tiene éxito (por ejemplo, intolerancia del paciente, tejido inadecuado), el paciente seguirá siendo considerado elegible para el estudio; si la biopsia central no es posible, se pueden aprobar otros métodos con antelación por el presidente del protocolo/delegado.
• Los efectos de nivolumab, ipilimumab y entinostat sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos; por esta razón y porque se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (MJF) y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (métodos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio; las MJF deben tener una prueba de embarazo negativa en suero o en orina (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana \[HCG\]) al inicio; las mujeres no deben estar amamantando; las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o están quirúrgicamente esterilizadas, así como los hombres azoospérmicos) no necesitan anticoncepción; NOTA: se define como MJF a cualquier mujer que haya tenido la menarquia y que no se haya sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas.
• Disposición para proporcionar muestras de tejido y sangre para la investigación traslacional obligatoria.
• Disposición para regresar a la institución que lo incluyó para el seguimiento.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia u otra terapia sistémica o radioterapia, o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados previamente, según lo siguiente:

• Quimioterapia < 3 semanas antes del registro.
• Terapia hormonal < 2 semanas antes del registro.
• Terapia dirigida (distinta de la que se indica a continuación) < 2 semanas antes del registro (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa).
• Trastuzumab < 6 semanas antes del registro.
• Bevacizumab < 6 semanas antes del registro.
• Nitrosoureas/mitomicina C < 6 semanas antes del registro.
• Radioterapia < 3 semanas antes del registro (NOTA: una lesión irradiada previamente no puede utilizarse como lesión objetivo a menos que haya evidencia de progresión post-radiación).
• Cirugía < 3 semanas antes del registro.
• Otros agentes aprobados o en investigación < 3 semanas antes del registro, a menos que lo indique el presidente del protocolo.
• Los pacientes que hayan recibido previamente terapia epigenética (por ejemplo, inhibidores de la histona desacetilasa \[HDAC\] como entinostat, panobinostat, vorinostat, romidepsin o agentes desmetilantes como 5-azacitidina o decitabina) inmunomoduladores u otros inhibidores de puntos de control solo deben ser considerados después de una discusión con el presidente del protocolo.
• Aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos agudos de grado < 2 o al estado basal debidos a los agentes administrados, con la excepción de la alopecia, a menos que lo apruebe el presidente del protocolo.
• Sensibilidad conocida o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar, entinostat, nivolumab o ipilimumab; antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda recurrir, lo que puede afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluyendo corticosteroides sistémicos, deben ser excluidos; estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, enfermedad autoinmune sistémica como lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune, y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome antifosfolípido deben ser excluidos; los pacientes con vitiligo, deficiencias endocrinas incluyendo tiroiditis tratada con hormonas de reemplazo incluyendo corticosteroides fisiológicos son elegibles; los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjögren y psoriasis controladas con medicación tópica y los pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben ser evaluados para la presencia de afectación de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico, pero de otro modo deben ser elegibles.
• NOTA: se permite que los pacientes se incluyan si tienen vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmune que solo requiera terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante).
• Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el manejo de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco; NOTA: los sujetos deben tener los requisitos de nivel de oxígeno/saturación basal indicados anteriormente.
• Pacientes con metástasis cerebrales activas o no tratadas o metástasis leptomeningeas están excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los eventos neurológicos y otros eventos adversos; NOTA: los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente deben tener un estado neurológico estable y una resonancia magnética (RM) después de la terapia local (cirugía o radiación) durante al menos 4 semanas, sin necesidad de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio (se permite la dexametasona en dosis bajas y estables a discreción del presidente del protocolo).
• Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, a juicio del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los fármacos tienen el potencial de causar efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre, la lactancia debe interrumpirse.
• Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén en terapia antirretroviral combinada no son elegibles; los pacientes que tengan una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV) o ácido ribonucleico (ARN) (HCV ARN) que indiquen una infección aguda o crónica tampoco son elegibles (se requiere una prueba basal); esto se debe al potencial de interacciones farmacocinéticas con los fármacos del estudio; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones mortales cuando se les trata con terapia supresora de la médula ósea; se realizarán estudios adecuados en pacientes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de la administración del fármaco del estudio; se permiten los corticosteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal en ausencia de enfermedad autoinmune activa; se permite a los pacientes utilizar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con absorción sistémica mínima); se permiten las dosis de reemplazo fisiológicas de corticosteroides sistémicos, incluso si son <= 10 mg/día de equivalentes de prednisona; se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Los pacientes que requieran la administración concomitante de ácido valproico también están excluidos.
• Los pacientes que hayan presentado evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal (GI) y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados para determinar la posible necesidad de tratamiento adicional antes de participar en el estudio.
• Otra neoplasia maligna activa <= 3 años antes del registro, con la excepción del cáncer de piel no melanoma o el carcinoma in situ de cualquier tipo; NOTA: si existe un antecedente de neoplasia maligna previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer; cualquier neoplasia maligna que se considere indolente y que nunca haya requerido tratamiento puede ser permitida a discreción del presidente del protocolo.