Selumetinib y ciclosporina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o cáncer colorrectal avanzado o metastásico.

Criterios de inclusión:

• Antes de realizar cualquier procedimiento del estudio, se explicarán los detalles del estudio a los participantes, y se les proporcionará un documento de consentimiento informado por escrito para que lo lean; luego, si los participantes consienten en participar en el estudio, indicarán su consentimiento firmando y fechando el documento de consentimiento informado en presencia del personal del estudio.
• FASE DE ESCALADA DE DOSIS: Diagnóstico histológico o citopatológico de un cáncer avanzado que es refractario a la terapia estándar o para el cual no existe una terapia estándar.
• FASE DE EXPANSIÓN DE COHORTE: Diagnóstico histológico o citopatológico de cáncer colorrectal avanzado/metastásico irresecable con estado mutacional conocido del gen homólogo del oncogén del sarcoma de rata (RAS); los pacientes con mutaciones conocidas en el protooncogén B-Raf, serina/treonina quinasa (BRAF) no serán elegibles para la cohorte de expansión; todos los pacientes deben haber recibido y progresado o ser intolerantes a un régimen que contenga oxaliplatino y un régimen que contenga irinotecán.
• FASE DE EXPANSIÓN DE COHORTE: Al menos una lesión tumoral que sea susceptible a una biopsia con aguja gruesa sin un riesgo inaceptable de una complicación importante del procedimiento (se realizará una biopsia antes del tratamiento y al menos una durante el tratamiento).
• FASE DE EXPANSIÓN DE COHORTE: El paciente debe tener lesiones medibles según los criterios de la versión 1.1 de la escala de respuesta en tumores sólidos (RECIST).
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
• Esperanza de vida estimada > 3 meses.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcl.
• Plaquetas >= 100.000/mcl.
• Hemoglobina >= 9 g/dl.
• Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m².
• Bilirrubina total sérica < 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]), alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvico sérica [SGPT]) <= 2,5 x LSN; si hay afectación hepática, AST, ALT <= 5,0 x LSN.
• Fosfatasa alcalina <= 2,5 x LSN; si hay afectación hepática, fosfatasa alcalina <= 5,0 x LSN.
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dl.
• Relación normalizada internacional (RNI) <= 1,5 x LSN o tiempo de protrombina (TP) <= 1,5 x LSN segundos por encima del control, a menos que el paciente esté recibiendo actualmente terapia con warfarina para el tratamiento o la prevención de la trombosis venosa.
• Un sujeto masculino con potencial de paternidad debe utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio (y hasta 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio) para minimizar el riesgo de embarazo; si la pareja está embarazada o amamantando, el sujeto debe usar un preservativo.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio para minimizar el riesgo de embarazo; las WOCBP deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas antes del inicio del producto de investigación.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes de investigación.
• Radioterapia previa de campo completo < 4 semanas o radioterapia de campo limitado < 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales pueden participar en este ensayo siempre que estén clínicamente estables; los pacientes que se encuentren a < 1 mes de la terapia definitiva, que estén recibiendo terapia con esteroides o una reducción de la dosis, o que estén tomando medicamentos anticonvulsivos (comenzados para las metástasis cerebrales) no deben incluirse.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD6244 o ciclosporina A o sus excipientes.
• Pacientes con antecedentes de eventos trombóticos o embólicos en los últimos seis meses, como un accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) o una embolia pulmonar.
• Condiciones cardíacas como las siguientes:

• Enfermedad coronaria activa, angina inestable o angina de reciente diagnóstico o infarto de miocardio hace menos de 12 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] > 150 mmHg y presión arterial diastólica > 90 mmHg durante 24 horas) a pesar del tratamiento médico óptimo; la presión arterial debe ser inferior a 140/90 mmHg en el momento del cribado; los sujetos con antecedentes de hipertensión que estén recibiendo tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio que son sustratos de la citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) deben cambiar a un medicamento antihipertensivo alternativo antes de la primera administración del fármaco del estudio.
• Arritmias cardíacas que requieran terapia antiarrítmica distinta de los betabloqueantes o la digoxina.
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) (de Frederica) > 480 mseg.
• Sujetos con enfermedad valvular cardíaca de grado 2 según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) (versión 4.0).
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) conocida < 50%.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable (grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular de Canadá a pesar de la terapia médica), arritmia cardíaca, diátesis hemorrágica activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Condiciones oftalmológicas conocidas como las siguientes: presión intraocular > 21 mmHg o glaucoma no controlado (independientemente de la presión intraocular); antecedentes actuales o pasados de retinitis serosa central o oclusión de la vena retiniana.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo hace menos de 3 semanas o aquellos que reciban procedimientos quirúrgicos menores (por ejemplo, biopsia con aguja gruesa o aspiración con aguja fina) dentro de 1 semana de la primera dosis del primer fármaco del estudio.
• Incapacidad conocida para tragar cápsulas.
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B y/o hepatitis C (no se requieren pruebas de laboratorio adicionales para el VIH, la hepatitis B o la hepatitis C para el cribado).
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y/o de seguimiento.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con AZD6244.
• Pacientes con hiponatremia (sodio < 130 mmol/L).
• Potasio sérico basal < 3,5 mmol/L (se puede administrar suplementos de potasio para restaurar el potasio sérico por encima de este nivel antes de la inclusión en el estudio).
• Calcio sérico basal < 8,4 mg/dL (se puede administrar suplementos de calcio para restaurar el calcio sérico por encima de este nivel antes de la inclusión en el estudio).
• Presos o sujetos que estén encarcelados involuntariamente.
• Pacientes que estén sujetos a detención obligatoria para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).