Estudio de seguridad de regorafenib en combinación con PF-03446962 para el tratamiento del cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma colorrectal metastásico refractario confirmado histológica y/o citológicamente y evaluable por radiografía, para el cual regorafenib se consideraría una opción terapéutica.

2. La enfermedad debe ser medible según los criterios RECIST 1.1 (ver Apéndice 1).

3. Edad ≥ 18 años.

4. ECOG 0 o 1.

5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

6. Función medular ósea adecuada, según lo demuestre:

1. Recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109

2. Plaquetas ≥ 100 x 109/L

3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL; se permite el uso de eritropoyetina y soporte con transfusiones, siempre y cuando no se requieran tratamientos con una frecuencia mayor a cada 8 semanas. La hemoglobina debe mantenerse estable por encima o igual a 9 g/dL durante al menos 2 semanas antes del día 1 del fármaco del estudio, sin transfusión de sangre para mantener el nivel de hemoglobina.

7. Función hepática adecuada, según lo demuestre:

1. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN)

2. PT/PTT/INR ≤ 1,5 veces el ULN

3. ALT y AST ≤ 2,5 veces el ULN

8. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina (estimado) ≥ 50 cc/min mediante Cockroft Gault o 24 horas de orina (ver Apéndice 6).

9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre dentro de los 7 días previos al día 1 del fármaco del estudio; tanto hombres como mujeres deben estar dispuestos a utilizar dos métodos anticonceptivos, uno de ellos siendo un método de barrera durante el estudio y durante 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio.

10. Consentimiento informado firmado.

11. Presencia de una muestra tumoral archivada (sin requisitos de tamaño).

Criterios de exclusión:

1. Uso previo de regorafenib con progresión de la enfermedad (solo para la cohorte ampliada).

2. Intolerancia previa a regorafenib a una dosis de 120 mg/día.

3. Pacientes que actualmente estén recibiendo terapias antineoplásicas o que hayan recibido terapias antineoplásicas dentro de los 28 días previos al día 1 del fármaco del estudio (incluidos agentes de investigación, quimioterapia, radioterapia, terapia basada en anticuerpos, etc.).

4. Pacientes que:

1. Hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas previas al día 1 del fármaco del estudio,

2. No se hayan recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía mayor (definida como aquella que requiere anestesia general) o

3. Se prevea que requieran una cirugía mayor durante el curso del estudio.

5. Pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a regorafenib y/o a un compuesto estructural, agente biológico o formulación (por ejemplo, sorafenib).

6. EA de grado 3-4 asociado con terapia anti-VEGF previa. Se permitirá la hipertensión de grado 3 que se pueda controlar fácilmente.

7. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia de grado 3 o superior atribuida a anticuerpos monoclonales humanizados y/o quiméricos u otras proteínas similares. Las reacciones de hipersensibilidad que estén claramente relacionadas con cetuximab pueden permitirse a discreción del investigador principal.

8. Pacientes que reciban tratamiento crónico y sistémico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor, con las siguientes excepciones:

1. Se pueden utilizar esteroides intermitentes (que no superen los 4 mg diarios) según sea necesario (por ejemplo, tratamiento para las náuseas, anorexia y fatiga relacionadas con la quimioterapia).

2. Los pacientes que estén recibiendo dosis de reemplazo fisiológicas de esteroides debido a insuficiencia suprarrenal por cualquier motivo pueden continuar con estos medicamentos.

3. Corticosteroides tópicos, inhalados o intraarticulares.

9. Metástasis cerebrales o leptomeningeas activas, incluidos los pacientes que continúen requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeningeas. Se permiten metástasis asintomáticas tratadas, siempre y cuando el paciente haya interrumpido el uso de esteroides al menos 1 mes antes del día 1 del fármaco del estudio.

10. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave u otra enfermedad pulmonar con hipoxemia (requiere oxígeno suplementario, síntomas debido a la hipoxemia o saturación de O2 <90% mediante pulsioximetría después de caminar durante 2 minutos o, en opinión del investigador, cualquier estado fisiológico que probablemente cause hipoxemia sistémica o regional).

11. Presencia de fibrilación auricular mal controlada (frecuencia ventricular >100 lpm).

12. Antecedentes de AIT, AIT, angina de pecho, infarto agudo de miocardio o antecedentes de procedimientos de reperfusión recientes (por ejemplo, angioplastia coronaria), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada dentro de los 6 meses previos al día 1 del fármaco del estudio. NOTA: Los sujetos con TVP reciente que hayan recibido tratamiento anticoagulante durante al menos 6 semanas son elegibles.

13. Enfermedad coronaria (EC) o enfermedad vascular periférica (EVP) o enfermedad cardiovascular (ECV) significativa o activa conocida, definida como prueba de esfuerzo anormal, síntomas o que requiera medicación para la prevención de los síntomas.

14. Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), ver Apéndice 4, clasificación funcional III-IV).

15. Proteinuria en la exploración inicial demostrada por análisis de orina (UA) > 1+ y proteína en orina de 24 horas ≥ 1 gramo/24 horas.

16. Pacientes que tengan cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, según lo determine el médico tratante. Los ejemplos incluyen, entre otros:

1. Función pulmonar gravemente alterada (por ejemplo, uso de oxígeno en el hogar, antecedentes de enfermedad pulmonar idiopática (EPI), cualquier evidencia de EPI en la exploración).

2. Infecciones graves activas (agudas o crónicas) que requieran tratamiento con antibióticos intravenosos.

3. Enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis activa crónica o hepatitis persistente crónica.

4. Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) >140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >90 mmHg]. NOTA: Se permite la iniciación o el ajuste de la medicación antihipertensiva antes de la inclusión en el estudio. Después de la iniciación o el ajuste de la medicación antihipertensiva, la presión arterial (PA) debe volver a evaluarse tres veces a intervalos de aproximadamente 2 minutos. Debe haber transcurrido al menos 24 horas entre la iniciación o el ajuste de la medicación antihipertensiva y la medición de la PA. Estos tres valores deben promediarse para obtener la presión arterial diastólica media y la presión arterial sistólica media. La relación PAS/PAD media debe ser <140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.

17. Alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de medicamentos orales (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección de intestino delgado no controlados).

18. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses previos al día 1 del fármaco del estudio.

19. Antecedentes de hemoptisis (mayor o igual a 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) u otro evento de sangrado espontáneo significativo dentro del mes previo al día 1 del fármaco del estudio o en cualquier momento con un inhibidor de VEGF previo.

20. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en cualquier momento dentro de los 6 meses previos al día 1 del fármaco del estudio, a menos que se haya reparado quirúrgicamente.

21. Úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación o sangrado gastrointestinal.

22. Uso o necesidad de anticoagulación a dosis completas distinta de la heparina de bajo peso molecular y los inhibidores del factor Xa (por ejemplo, Lovenox, fondaparinux) y sin otro riesgo de sangrado.

23. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada, según lo determine el médico tratante.

24. Diátesis hemorrágica activa.

25. Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los grandes vasos pulmonares que aumentan el riesgo de hemorragia pulmonar.

26. Antecedentes conocidos de VIH o seropositividad para hepatitis B o C.

27. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o adultos en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Deben continuarse dos formas aceptables de anticonceptivos durante todo el ensayo por ambos sexos y durante 2 meses (60 días) después de la última dosis de cualquiera de los fármacos. Los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo. (Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre dentro de los 7 días previos al día 1 del fármaco del estudio).

28. Uso concomitante de inductores y inhibidores potentes de CYP3A4. (Ver Apéndice 7).

29. Intervalo QTc corregido > 500 mseg. Si el intervalo QTc es > 500 mseg, se deben obtener 2 ECG adicionales durante un breve período de tiempo (por ejemplo, en 15-20 minutos) para confirmar la anomalía. El intervalo QTc medio se determinará a partir de los 3 trazados de ECG mediante evaluación manual y se utilizará para determinar si el sujeto será excluido del estudio. El mismo método de determinación del QTc debe utilizarse durante toda la participación del sujeto en el ensayo.

30. Antecedentes de síndrome de Osler-Weber-Rendu o telangiectasia hemorrágica hereditaria.

31. Pacientes que no estén dispuestos o no puedan cumplir con el protocolo.