Irinotecán y Alisertib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

• Elegibilidad para la cohorte de escalada de dosis: Tumor sólido metastásico o irresecable confirmado histológica o citológicamente, para el cual no existan o ya no sean efectivos los tratamientos curativos o paliativos estándar, O tumor sólido para el cual la monoterapia con irinotecán se considera estándar.
• Elegibilidad para la cohorte de expansión: Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente, para el cual no exista tratamiento curativo; los pacientes deben tener progresión o intolerancia documentada a al menos un régimen previo que contenga 5-fluorouracilo o capecitabina y oxaliplatino.
• Estado funcional de Zubrod (Grupo de Oncología Cooperativa del Este [ECOG]) 0-2.
• Los pacientes pueden tener enfermedad medible o no medible; las radiografías y/o exploraciones para la evaluación de la enfermedad medible deben haberse completado dentro de los 28 días anteriores al registro; la enfermedad no medible también debe evaluarse dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1.500/mm3.
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm3.
• Bilirrubina total dentro de los límites normales institucionales.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 1,5 veces el límite superior normal institucional o <= 5,0 veces el límite superior normal institucional en presencia de metástasis hepáticas.
• Creatinina <= 1,5 veces el límite superior normal institucional O aclaramiento de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m2 medido mediante la recolección de orina de 24 horas.
• Se permite cualquier número de regímenes de quimioterapia previos.
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida previa debe haberse completado al menos 4 semanas antes del inicio de este protocolo y todos los efectos secundarios (excepto alopecia, linfopenia e hiperglucemia) deben haberse resuelto a grado 1 o menos; cualquier radiación previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia.
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no son elegibles debido al riesgo para el feto; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, con la comprensión de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• La paciente debe ser postmenopáusica o estar quirúrgicamente esterilizada o estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida, un preservativo con espermicida o abstinencia) durante toda la duración del estudio.
• El paciente debe aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis de MLN8237; los pacientes, incluso si están quirúrgicamente esterilizados (es decir, después de una vasectomía), deben aceptar practicar una anticoncepción de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta cuatro meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o abstenerse por completo de las relaciones sexuales heterosexuales.
• El paciente debe ser capaz de tomar medicamentos orales y mantener el ayuno según lo requerido durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de MLN8237.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con irinotecán o agentes dirigidos a la aurora A, incluido MLN8237.
• Antecedentes de síndrome de Gilbert conocido o presencia homocigótica del alelo de la familia de la uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasa 1, polipéptido A1 (UGT1A1)*28 en las pruebas previas al tratamiento.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas; los pacientes con síntomas neurológicos deben someterse a una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) del cerebro para descartar metástasis cerebrales; se permitirán metástasis cerebrales tratadas previamente siempre que el paciente esté neurológicamente estable y no esté tomando esteroides o anticonvulsivos en el momento del registro.
• Radiación previa en más del 25% de la médula ósea o radiación pélvica total.
• Los pacientes que requieran anticoagulación terapéutica completa, incluidos warfarina, heparina, heparina de bajo peso molecular o inhibidores directos del factor Xa, no son elegibles porque la terapia en este ensayo puede provocar trombocitopenia frecuente y recurrente; los pacientes que requieran anticoagulación profiláctica pueden ser elegibles después de discutirlo con el investigador principal.
• Los pacientes con diagnóstico de infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en terapia antirretroviral o con un recuento de células de diferenciación (CD) 4 inferior a 200 no son elegibles debido a posibles interacciones entre el irinotecán y los medicamentos antirretrovirales, así como a la posible actividad inmunosupresora del tratamiento del estudio; no se requiere la realización de pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o sospechas.
• Los pacientes con diagnóstico de hepatitis B crónica no son elegibles debido a la posibilidad de inmunosupresión con el tratamiento del estudio.
• Infección clínicamente grave activa > grado 2 según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) o infección sistémica que requiera terapia antibiótica intravenosa dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
• Cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes no deben tomar inhibidores o inductores conocidos del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4), como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina o hierba de San Juan, o inhibidores potentes de CYP3A4, como ketoconazol, diltiazem o verapamilo.
• Alergia conocida o sospechada al irinotecán o al MLN8237, o a cualquier agente administrado durante el curso de este ensayo.
• Cualquier condición que afecte a la capacidad del paciente para tragar pastillas; los pacientes con sondas de alimentación, náuseas o vómitos intratables o un síndrome de malabsorción no son elegibles.
• Cualquier condición médica o psiquiátrica clínicamente significativa que interfiera con el tratamiento del protocolo.
• Trasplante alogénico de médula ósea u órganos previo.
• El paciente presenta neuropatía periférica de grado 2 o superior dentro de los 14 días previos a la inclusión.
• Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlada y otras afecciones que puedan provocar somnolencia excesiva durante el día, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; necesidad de administración suplementaria de oxígeno.
• Necesidad de administración constante de inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2 o enzimas pancreáticas; se permite el uso intermitente de antiácidos o antagonistas H2.
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inclusión o presenta insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), angina incontrolada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción; antes de la inclusión en el estudio, cualquier anomalía electrocardiográfica (ECG) en la exploración inicial debe ser documentada por el investigador como no relevante desde el punto de vista médico.
• La paciente está embarazada o amamantando; debe confirmarse que la paciente no está embarazada mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de la subunidad beta de la hormona gonadotropina coriónica humana (beta-hCG) obtenida durante la exploración; no se requiere la realización de pruebas de embarazo en mujeres postmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• El paciente ha recibido otros fármacos de investigación dentro de los 14 días previos a la inclusión.
• Otra enfermedad médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, la malabsorción, la resección del páncreas o el intestino delgado superior, la necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier condición que modifique la absorción intestinal de los medicamentos orales o una anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto de investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio.