Ensayo de terapia multilínea en cáncer colorrectal metastásico irresecable.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado y fechado, y disposición y capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.

2. Adenocarcinoma de colon y/o recto confirmado histológicamente.

3. Tumor RAS de tipo salvaje, sin mutación en el exón 2 [codón 12/13], exón 3 [codón 59/61] y exón 4 [codón 117/146] de los genes KRAS y NRAS (evaluación local, realizada en el tumor primario o en la metástasis). En circunstancias excepcionales, el estado mutacional de RAS (KRAS y NRAS) puede estar pendiente en el momento de la aleatorización, siempre y cuando se obtenga dentro de los dos primeros ciclos de la terapia de primera línea.

4. Enfermedad metastásica confirmada.

5. No haber recibido terapia previa para la enfermedad metastásica (en caso de terapia adyuvante previa, el intervalo desde el final de la quimioterapia y la recurrencia debe ser >6 meses para fluoropirimidina sola o >12 meses para terapia basada en oxaliplatino, bevacizumab o cetuximab).

6. Enfermedad metastásica irresecable debidamente documentada, es decir, no apta para la resección quirúrgica carcinológica completa en el momento de la inclusión [Nota: los pacientes con enfermedad irresecable en el momento de la inclusión, pero con cualquier potencial de cirugía de rescate después de la terapia de inducción, son elegibles].

7. Al menos una lesión medible o evaluable, según se evalúe mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) según RECIST v1.1.

8. Edad ≥18 años.

9. Estado funcional ECOG (PS) 0-2.

10. Estado hematológico: neutrófilos (recuento absoluto de neutrófilos) ≥1,5 x 109/L; plaquetas ≥100 x 109/L; hemoglobina ≥9 g/dL.

11. Función renal adecuada: nivel de creatinina sérica <150 µM.

12. Función hepática adecuada: bilirrubina sérica ≤1,5 veces el límite superior normal (LSN), fosfatasa alcalina <5 veces el LSN.

13. Proteinuria <2+ (análisis de orina en tira reactiva) o ≤1 g/24 horas.

14. Evaluaciones basales realizadas antes de la aleatorización cuando se conoce el estado KRAS WT: evaluaciones clínicas y sanguíneas no más de 2 semanas (14 días) antes de la aleatorización, evaluación tumoral (TC o RM, evaluación de lesiones no medibles) no más de 3 semanas (21 días) antes de la aleatorización.

15. Las pacientes deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos fiables y adecuados durante el ensayo y hasta al menos seis meses después del final del tratamiento del estudio (cuando corresponda). Los pacientes varones con una pareja en edad fértil deben aceptar el uso de anticonceptivos, además de que su pareja utilice otro método anticonceptivo durante el ensayo y hasta al menos 6 meses después del final del tratamiento del estudio.

16. Registro en un sistema nacional de atención médica (incluido el CMU para Francia).

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes o evidencia en el examen físico de metástasis en el SNC (por ejemplo, metástasis en el SNC no irradiada, convulsiones no controladas con terapia médica estándar), a menos que se hayan tratado adecuadamente.

2. Metástasis ósea exclusiva.

3. Hipercalcemia no controlada.

4. Neuropatía permanente preexistente (grado ≥2 según la NCI).

5. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

6. Terapia antitumoral concomitante no planificada (por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida molecular, inmunoterapia).

7. Tratamiento con cualquier producto medicinal de investigación dentro de los 28 días anteriores a la inclusión en el estudio.

8. Otra enfermedad grave no maligna no controlada.

9. Síndrome de Gilbert.

10. Otra neoplasia concomitante o previa, excepto: i/ carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, ii/ carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, iii/ cáncer en remisión completa durante >5 años.

11. Cirugía mayor (biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de la herida o cualquier otra cirugía mayor que implique la entrada en la cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los últimos 28 días anteriores a la aleatorización, y/o procedimiento quirúrgico menor que incluya la colocación de un dispositivo vascular dentro de los 2 días del primer tratamiento del estudio.

12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

13. Pacientes con alergia/hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los fármacos del estudio.

14. Antecedentes de evento trombótico y/o embólico arterial (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.

15. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica.

16. Obstrucción intestinal total.

17. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.

18. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.

19. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia.

20. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la aleatorización) de aspirina (>325 mg/día), clopidogrel (>75 mg/día) o uso de anticoagulantes orales o agentes trombolíticos.

21. Administración concomitante de vacuna vírica atenuada viva, como la vacuna contra la fiebre amarilla.

22. Administración concomitante de fenitoína profiláctica.

23. Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina.

24. Pacientes con deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

25. Uso concomitante con hierba de San Juan.

26. Pacientes con neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.