NCT01878422
Estrategia de tratamiento secuencial para el cáncer colorrectal metastásico.
Descripción
Estudio de primera línea: Los pacientes elegibles fueron aleatorizados a uno de los dos tratamientos:
* Brazo A: FOLFIRI o FOLFOX + bevacizumab, ciclo a repetir cada 2 semanas
* BEVACIZUMAB: Día 1, primer ciclo, infusión IV de 5 mg/kg durante 90 minutos. Día 1, segundo ciclo, si se tolera bien, infusión IV de 5 mg/kg durante 60 minutos. Día 1, tercer ciclo y ciclos posteriores, si se tolera bien, infusión IV de 5 mg/kg durante 30 minutos después del bolo de 5-fluorouracilo (5-FU).
* FOLFIRI Día 1: irinotecán 180 mg/m², infusión IV de 30-90 minutos.
* Día 1 y 2:
* Ácido L-folínico 100 mg/m², infusión IV de 2 horas.
* 5-Fluorouracilo 400 mg/m² en bolo.
* 5-Fluorouracilo 600 mg/m², infusión IV continua de 22 horas.
* FOLFOX Día 1: oxaliplatino 85 mg/m², infusión IV de 2 horas.
* Día 1 y 2:
* Ácido L-folínico 100 mg/m², infusión IV de 2 horas.
* 5-Fluorouracilo 400 mg/m² en bolo.
* 5-Fluorouracilo 600 mg/m², infusión IV continua de 22 horas.
* Brazo B: FOLFIRI o FOLFOX, ciclo a repetir cada 2 semanas. Si se utiliza FOLFIRI: FOLFIRI según lo especificado en el brazo A sin bevacizumab. Si se utiliza FOLFOX: FOLFOX según lo especificado en el brazo A sin bevacizumab.
Duración de la terapia: Para ambos brazos, la QT se repitió hasta la progresión de la enfermedad (PD) o hasta que se produjera una toxicidad inaceptable. Si se produce una toxicidad relacionada con la QT inaceptable en el BRAZO A, y en ausencia de PD, los pacientes interrumpieron la QT y continuaron solo con bevacizumab 5 mg/kg como infusión de 30 minutos cada 2 semanas hasta la progresión o hasta que se produjera una toxicidad intolerable.
Segunda línea: se divide en dos estudios diferentes (2A y 2B):
* Estudio 2A: Los pacientes del brazo A y con KRAS de tipo salvaje fueron aleatorizados a:
* Brazo C: FOLFIRI o FOLFOX (el esquema de QT que no se recibió en el estudio de primera línea, según lo definido en el brazo B).
* Brazo D: FOLFIRI o FOLFOX (el esquema de QT que no se recibió en el estudio de primera línea, según lo descrito en el brazo B) más cetuximab.
* CETUXIMAB: Primer ciclo, día 1, infusión de 400 mg/m² durante 120 minutos, 2 horas antes de la infusión de QT. Primer ciclo, día 8 y ciclos posteriores, infusión de 250 mg/m² durante 60 minutos, 1 hora antes de la infusión de QT.
* Los pacientes del brazo A y con KRAS mutado fueron tratados según el brazo C.
* Estudio 2B: Los pacientes del brazo B y con KRAS de tipo salvaje fueron aleatorizados a:
* Brazo E: FOLFIRI o FOLFOX (el esquema de QT que no se recibió en el estudio de primera línea, según lo definido en el brazo B) más bevacizumab.
* Brazo F: FOLFIRI o FOLFOX (el esquema de QT que no se recibió en el estudio de primera línea, según lo definido en el brazo B) más bevacizumab y cetuximab; ciclo a repetir cada 2 semanas, mientras que el cetuximab se administrará semanalmente.
* BEVACIZUMAB: Segundo día del primer ciclo, infusión IV de 5 mg/kg durante 90 minutos. Segundo día del segundo ciclo, si se tolera bien, infusión IV de 5 mg/kg durante 60 minutos. Segundo día del tercer ciclo y ciclos posteriores, si se tolera bien, infusión IV de 5 mg/kg durante 30 minutos después del final del bolo de 5-FU en el segundo día.
* CETUXIMAB: Primer ciclo, día 1, infusión de 400 mg/m² durante 120 minutos, 2 horas antes de la infusión de QT. Primer ciclo, día 8 y ciclos posteriores, infusión de 250 mg/m² durante 60 minutos, 1 hora antes de la infusión de QT.
* Si se interrumpe el cetuximab por cualquiera de las razones especificadas en este protocolo, el bevacizumab se administrará según lo definido en el brazo A del estudio de primera línea.
* Los pacientes del brazo B y con KRAS mutado fueron tratados según el brazo E.
Objetivos del estudio: El objetivo primario del estudio de primera línea es determinar si la adición de bevacizumab a un régimen de policquimioterapia (poliQT) (FOLFIRI o FOLFOX) mejora la eficacia en términos de supervivencia libre de progresión (SLP). Los objetivos secundarios del estudio de primera línea son determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) y el perfil de seguridad de los tratamientos administrados.
El objetivo primario de los estudios de segunda línea es determinar, por separado para cada estudio, si la adición de cetuximab a los esquemas de poliQT (FOLFOX o FOLFIRI), o a los esquemas de poliQT más bevacizumab, mejora la eficacia en términos de SLP. Los objetivos secundarios de los estudios de segunda línea son determinar la TRO, la supervivencia global (SG) y el perfil de seguridad de los tratamientos administrados.
Evidencia de la diana molecular en cáncer colorrectal
Aún no hay evidencia documentada en nuestra base para la diana o el fármaco de este ensayo. Esta sección crece a medida que se procesan nuevas publicaciones.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
1. Cáncer colorrectal (CCR) metastásico o localmente avanzado, no resecable, confirmado histológica o citológicamente, sin tratamiento previo; se permite el tratamiento adyuvante previo con quimioterapia para el CCR o quimiorradioterapia neoadyuvante/adyuvante para el cáncer de recto, pero debe haberse completado al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio;
2. Los pacientes con CCR resecado que han desarrollado metástasis no requieren confirmación histológica o citológica adicional, a menos que hayan transcurrido más de 5 años entre la cirugía primaria o la etapa I del tumor primario;
3. Evaluación del estado de KRAS del tumor primario o de las metástasis.
4. Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (criterios RECIST).
5. Edad ≥ 18 años y < 70 años con un buen estado funcional (ECOG) ≤ 2 o edad > 70 años con ECOG ≤ 1;
6. Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas;
7. Función hematológica, hepática y renal adecuada, según se indica a continuación: hemoglobina ≥ 9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/μL, plaquetas ≥ 100.000/μL, bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), fosfatasa alcalina, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN (≤ 5 veces el LSN si hay metástasis hepáticas), creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina calculado > 50 mL/min (calculado según la fórmula estándar de Cockcroft y Gault, excreción urinaria (si la proteína > 30 mg/dL o +1, los pacientes deben tener ≤ 1 g de proteína/24 horas)).
8. Ya sea la relación internacional normalizada (INR) o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) < 1,5 veces el LSN y el dímero D dentro del rango normal (si es anormal, se deben excluir los eventos tromboembólicos);
9. Prueba de embarazo negativa no más de 7 días antes de la aleatorización; la prueba de embarazo se puede omitir solo en mujeres sin potencial reproductivo (por ejemplo, mujeres posmenopáusicas, es decir, amenorrea ≥ 2 años o con histerectomía previa o ooforectomía bilateral). Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados en el momento de la aleatorización y durante toda la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar inmediatamente a su médico tratante y al centro coordinador (CC); las mujeres en período de lactancia deben ser excluidas.
10. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
Criterios de exclusión:
1. Tratamiento previo con cetuximab, bevacizumab u otros agentes anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (anti-EGFR) o anti-angiogénicos;
2. Quimioterapia o inmunoterapia previa para enfermedad metastásica o avanzada;
3. Participación en otro ensayo clínico con cualquier agente experimental ≤ 30 días antes de la aleatorización del estudio;
4. Contraindicaciones o hipersensibilidad a los fármacos del estudio;
5. Tratamiento con otros fármacos antineoplásicos concomitantes;
6. Otras enfermedades neoplásicas malignas conocidas en la historia clínica del paciente con un intervalo libre de enfermedad de menos de 5 años (excepto por el carcinoma basocelular tratado previamente y el carcinoma in situ del cuello uterino);
7. Metástasis cerebrales o del sistema nervioso central sintomáticas o enfermedades neurológicas centrales clínicamente relevantes (por ejemplo, tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con tratamiento médico, meningitis carcinomatosa);
8. Neuropatía periférica de grado > 1 (según la definición del Instituto Nacional del Cáncer - Criterios comunes de toxicidad para efectos adversos (NCI CTCAE) v3.0);
9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa), por ejemplo, accidentes cerebrovasculares ≤ 6 meses antes de la aleatorización, infarto de miocardio (≤ 1 año antes de la aleatorización), hipertensión no controlada mientras se recibe medicación crónica, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o más de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación;
10. Síndrome de malabsorción o falta de integridad física del tracto gastrointestinal. Diverticulitis. Los pacientes con colostomía o ileostomía pueden ingresar a discreción del investigador. Antecedentes de fístula traqueoesofágica o cualquier otro tipo de fístula (por ejemplo, abdominal), perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal;
11. Neumonía intersticial o fibrosis pulmonar sintomática extensa;
12. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza; lesión traumática significativa en las 4 semanas previas a la inclusión (debe haberse producido una recuperación completa);
13. Cirugía mayor (por ejemplo, laparotomía) en las 4 semanas previas a la aleatorización del estudio;
14. Cirugía menor en las 2 semanas previas a la aleatorización del estudio. La inserción de un dispositivo de acceso vascular central para la infusión de quimioterapia debe realizarse al menos 2 días antes del inicio del tratamiento. Los pacientes solo se aleatorizarán si se han recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la cirugía;
15. Diátesis hemorrágica o coagulopatía;
16. Embolia pulmonar o cualquier tromboembolismo arterial;
17. Trombosis venosa profunda u otro evento tromboembólico significativo;
18. Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa;
19. Trasplante de órganos previo que requiera terapia inmunosupresora;
20. Necesidad de uso crónico de esteroides orales (≥ 10 mg/día de metilprednisolona o equivalente) para el tratamiento de una afección no maligna distinta del uso profiláctico intermitente como antiemético y el uso de esteroides inhalados;
21. Uso crónico de aspirina (> 325 mg/día) u otros antiinflamatorios no esteroideos (aquellos que se sabe que inhiben la función plaquetaria a las dosis utilizadas para tratar enfermedades inflamatorias crónicas);
22. En tratamiento con agentes antiplaquetarios (es decir, clopidogrel > 75 mg/día, ticlopidina, dipiridamol);
23. En tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados (como brivudina);
24. Anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas o tratamiento trombolítico con fines terapéuticos ≤ 10 días antes de la aleatorización del estudio;
25. Inaccesibilidad geográfica;
26. Cualquier radioterapia completada ≤ 4 semanas antes de la aleatorización del estudio. Si la lesión/lesiones irradiadas es/son el único sitio de enfermedad, y si muestra/muestran progresión después del procedimiento radioterapéutico, el paciente será elegible para el estudio;
27. Embolización o termoablación previa de metástasis ≤ 30 días antes de la aleatorización del estudio. Si estas lesiones son el único sitio de enfermedad, y si muestran progresión después del procedimiento de embolización o termoablación, el paciente será elegible para el estudio;
28. Anomalía de laboratorio o trastornos médicos o psiquiátricos que interfieran con el consentimiento informado o el cumplimiento, o que puedan indicar una contraindicación para la inclusión del paciente en el estudio (también conocido como deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa);
29. VIH positivo, con o sin síntomas.