Estudio de combinación de inhibidores de BRAF/MEK/EGFR en cáncer colorrectal (CRC)

Criterios de inclusión: Los sujetos elegibles para participar en este estudio deben cumplir todos los siguientes criterios:

• Que hayan proporcionado el consentimiento informado por escrito.
• Que sean hombres o mujeres de 18 años o más, capaces de tragar y retener el tratamiento del estudio administrado por vía oral, y que no presenten ninguna anomalía gastrointestinal (GI) clínicamente significativa que pueda alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o la resección mayor del estómago y/o los intestinos.
• Parte 1 y Parte 2: Diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer colorrectal (CCR) avanzado o metastásico con mutación BRAF V600E positiva.
• Solo Parte 4A y 4B: Diagnóstico histológico o citológico confirmado de CCR avanzado o metastásico que presente la mutación BRAF V600E, según lo determine la prueba genética pertinente, O que haya desarrollado resistencia secundaria a la terapia anti-EGFR, definida como pacientes que obtuvieron beneficio (control de la enfermedad según la evaluación del investigador durante >6 meses O respuesta parcial [confirmada o no confirmada] según RECIST 1.1) de la terapia previa que contenía anti-EGFR (según se define a continuación) y que posteriormente progresó durante la terapia. La terapia anti-EGFR debe haber sido la terapia más reciente y el paciente debe haber presentado progresión según la evaluación del investigador dentro de los 3 meses posteriores a la evaluación inicial. Las terapias previas aceptables que contienen anti-EGFR incluyen: a. Terapia anti-EGFR en monoterapia, incluido el cetuximab o el panitumumab, O b. combinación de irinotecán/anti-EGFR después de haber presentado previamente progresión de la enfermedad (según la evaluación del investigador) con un régimen que contiene irinotecán.
• Parte 3: Diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer colorrectal (CCR) avanzado o metastásico con mutación BRAF V600E positiva, que sea elegible para recibir un régimen de quimioterapia que contenga fluoropirimidina y que haya presentado progresión radiográfica documentada tras una línea previa de quimioterapia que contenga fluoropirimidina (se excluye la terapia anti-EGFR previa), segunda línea para enfermedad avanzada/metastásica, que haya fracasado o haya sido intolerante a al menos un régimen de quimioterapia que contenga fluoropirimidina, incluido el irinotecán o el oxaliplatino en el entorno avanzado/metastásico. La inclusión en la Parte 3 solo puede producirse tras la confirmación de un cáncer con el gen KRAS en estado silvestre.
• Se requiere tejido de archivo; si el tejido de archivo no está disponible o se comprueba que no contiene tejido tumoral, se requiere una biopsia fresca.
• Enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haber sido sometidos a una vasectomía previa o aceptar el uso de uno de los métodos anticonceptivos que se indican en el protocolo.
• Las mujeres son elegibles si: No tienen potencial de fertilidad, definido como mujeres premenopáusicas con una ligadura de trompas o histerectomía documentada; o mujeres posmenopáusicas, definido como 12 meses de amenorrea espontánea, que debe verificarse con un nivel de hormona foliculoestimulante (FSH) >40 unidades internacionales por mililitro (UI/mL) y un nivel de estradiol <40 picogramos por mililitro (pg/mL). Tienen potencial de fertilidad y aceptan el uso de uno de los métodos anticonceptivos que se indican en el protocolo.
• Las mujeres deben aceptar el uso de anticonceptivos desde 7 días antes de la primera dosis del fármaco(s) del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de panitumumab, hasta 4 meses después de la última dosis de trametinib o 4 semanas después de la última dosis de dabrafenib, lo que sea más largo. Además, las mujeres en edad fértil deben haber obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco(s) del estudio.
• Función orgánica adecuada, según se define en el recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1,2 x 10^9/litro (L), hemoglobina mayor o igual a 9 gramos por decilitro (g/dL) o 5,6 milimoles por litro (mmol/L), plaquetas mayor o igual a 75 x 10^9/L, tiempo de protrombina/índice normalizado internacional (TP/INR) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) menor o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN); magnesio sérico mayor o igual al límite inferior normal (LIN); albúmina mayor o igual a 2,5 g/dL o 25 gramos por litro (g/L), bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el LSN, y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) menores o iguales a 2,5 veces el LSN; creatinina menor o igual a 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina calculado mayor o igual a 50 ml/min; fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mayor o igual al LIN mediante ecocardiografía (ECO) o gammagrafía miocárdica de adquisición múltiple (MUGA).
• Sujetos incluidos en Francia o Italia: En Francia o Italia, un sujeto será elegible para la inclusión en este estudio solo si está afiliado a, o es beneficiario de, una categoría de seguridad social.

Criterios de exclusión: Los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios no deben ser incluidos en el estudio:

• Antecedentes de malignidad previa, distintos del cáncer colorrectal.
• Cualquier trastorno médico o psiquiátrico grave y/o inestable u otras afecciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Enfermedad hepática o biliar activa (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas u enfermedad hepática crónica de otro modo estable, según la evaluación del investigador).
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Actualmente en tratamiento con terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica).
• Exposición previa a un inhibidor de MEK.
• Parte 1, Parte 2 y pacientes con mutación BRAF en la Parte 4 ÚNICAMENTE: Exposición previa a un inhibidor de BRAF.
• Parte 1, Parte 2 y pacientes con mutación BRAF en la Parte 4 ÚNICAMENTE: Presencia conocida de mutación KRAS basada en pruebas KRAS previas. Nota: No se requieren pruebas KRAS prospectivas. Sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas KRAS previas, deben utilizarse para evaluar la elegibilidad. Se realizarán pruebas KRAS retrospectivas en todos los pacientes.
• Parte 3: Exposición previa a inhibidores de EGFR o un anticuerpo anti-EGFR.
• Recibido un fármaco contra el cáncer aprobado o en investigación en las últimas 4 semanas, o en los 5 semivides (lo que sea más corto) de la primera dosis del fármaco(s) del estudio. Deben haber transcurrido al menos 14 días entre la última dosis del agente de investigación previo y la primera dosis del fármaco(s) del estudio.
• Parte 3: Recibido más de una terapia contra el cáncer previa en el entorno metastásico, excluyendo los regímenes adyuvantes previos. La terapia contra el cáncer de investigación previa en el entorno metastásico está prohibida.
• Uso actual de un medicamento prohibido o necesidad de administrar cualquiera de estos medicamentos durante el tratamiento con el fármaco(s) del estudio.
• Hepatitis B o infección por hepatitis C conocida.
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia o inmunoterapia en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco(s) del estudio. Radioterapia limitada en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco(s) del estudio.
• Regímenes de quimioterapia con toxicidad retardada en las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco(s) del estudio. Regímenes de quimioterapia administrados de forma continua o semanal con un potencial limitado de toxicidad retardada en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco(s) del estudio.
• Toxicidad no resuelta mayor que el Grado 1 de los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 4 de la terapia contra el cáncer previa, con la excepción de la alopecia de Grado 2, la neuropatía de Grado 2 o los valores de laboratorio que están permitidos según los criterios de inclusión.
• Antecedentes de oclusión venosa de la retina (OVR).
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra afección que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos. La colectomía previa es aceptable.
• Los sujetos con metástasis cerebrales están excluidos, a menos que: Todas las lesiones conocidas deben haber sido tratadas previamente con cirugía o radiocirugía estereotáctica, y la(s) lesión(es) cerebral(es), si están presentes, deben confirmarse como estables (es decir, sin aumento del tamaño de la lesión) durante ≥ 90 días antes de la primera dosis del fármaco(s) del estudio. Esto debe documentarse con dos exploraciones de resonancia magnética (RM) o tomografías computarizadas (TC) consecutivas con contraste, y deben estar asintomáticos y no requerir corticosteroides durante ≥ 30 días antes de la primera dosis del fármaco(s) del estudio, y no deben tomar anticonvulsivos inductores de enzimas durante ≥ 14 días antes de la primera dosis del fármaco(s) del estudio. Además, para los sujetos que presentaban metástasis cerebrales pero que actualmente no presentan evidencia de enfermedad (EED), se requiere que la EED se mantenga durante ≥ 12 semanas y debe confirmarse mediante dos exploraciones de RM o TC consecutivas (con contraste) separadas por ≥ 6 semanas, antes de la aleatorización. La inclusión de un sujeto con metástasis cerebrales que cumpla los criterios anteriores requiere la aprobación de un médico de GlaxoSmithKline (GSK).
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
• Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular, incluidos cualquiera de los siguientes: FEVI < LSN; un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 milisegundos (mseg); antecedentes o evidencia de arritmias clínicamente significativas actuales no controladas. Excepción: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización son elegibles. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido el infarto de miocardio y la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización. Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ Clase II según la definición de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA). Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 milímetros de mercurio (mm Hg) y/o diastólica > 90 mm Hg que no se puede controlar con terapia antihipertensiva; sujetos con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes; metástasis cardíacas conocidas.
• Embolia pulmonar inestable, trombosis venosa profunda u otro evento trombótico arterial/venoso significativo ≤ 30 días antes de la aleatorización. Si está en tratamiento con anticoagulantes, el sujeto debe estar en una dosis terapéutica estable antes de la aleatorización.
• Sujetos con antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial (EPI).
• Hipersensibilidad o idiosincrasia inmediata o retardada conocida a fármacos químicamente relacionados con el fármaco(s) del estudio o sus excipientes.
• Mujer embarazada o en período de lactancia.
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• Diabetes no controlada u otra afección médica que pueda interferir con la evaluación de la toxicidad.