Trametinib, fluorouracilo y radioterapia antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de recto en estadio II-III.

Criterios de inclusión:

• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser de grado 1 o inferior según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) (versión 4.0) en el momento de la inclusión (excepto alopecia).
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Tiempo de protrombina (TP)/relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1,5 veces el LSN
• Albúmina ≥ 2,5 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN
• Creatinina ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 mL/min o aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥ 50 mL/min
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ límite inferior de la normalidad (LIN) mediante ecocardiograma (ECHO) o gammagrafía miocárdica de adquisición múltiple (MUGA)
• Esperanza de vida de al menos 3 meses, según el criterio del investigador
• Capacidad para tragar y retener la medicación administrada por vía oral, y no presenta ninguna anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o la resección importante del estómago o los intestinos
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1
• Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado
• Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio, y deben recibir asesoramiento sobre anticoncepción/abstinencia durante el tratamiento del estudio; la gonadotropina coriónica humana (HCG) en orina es una prueba de embarazo aceptable
• Cáncer de recto histológicamente confirmado con enfermedad medible o evaluable en imágenes o endoscopia
• Enfermedad en estadio II o III según la 7ª edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC)
• Los criterios de elegibilidad genética tumoral específicos incluyen:

• Presencia de una mutación del gen KRAS (en el codón 12, 13 o 61) para los pacientes del grupo de expansión.
• Presencia de una mutación del gen BRAF V600E, o
• Presencia de una mutación de NRAS en el codón 12, 13 o 61

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de otra neoplasia maligna; excepción: los sujetos que han estado libres de la enfermedad durante 5 años, o los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles
• Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de neoplasia maligna mencionada anteriormente), trastorno psiquiátrico u otras afecciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, según el criterio del investigador
• Tratamiento de quimioterapia previo, a menos que haya sido hace más de 5 años
• Tratamiento previo con un inhibidor selectivo de v-raf-1 gen homólogo leucémico murino viral o quinasa de proteína activada por mitógenos 1 (MEK)
• Radioterapia previa en el abdomen o la pelvis
• Presenta una reacción de hipersensibilidad o idiosincrasia conocida, inmediata o retardada, a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio, o a excipientes o al sulfóxido de dimetilo (DMSO)
• Uso actual de un medicamento prohibido
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (RSC):

• Antecedentes de OVR o RSC, o factores predisponentes a OVR o RSC (por ejemplo, glaucoma o hipertensión ocular no controlados, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad)
• Patología retiniana visible, según lo evaluado por un examen oftalmológico, que se considera un factor de riesgo para OVR o RSC, como:

• Evidencia de excavación del disco óptico
• Evidencia de defectos del campo visual
• Presión intraocular > 21 mm Hg
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la infección crónica o resuelta por VHB y VHC, que se permitirá)
• Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular, incluidos cualquiera de los siguientes:

• QT corregido por Bazett (QTcB) ≥ 480 mseg
• Antecedentes o evidencia de arritmias clínicamente significativas no controladas; excepción: los sujetos con fibrilación auricular controlada durante más de 30 días antes de la inclusión son elegibles
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido el infarto de miocardio y la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión
• Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva ≥ de clase II según la definición de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)
• Hipertensión refractaria al tratamiento, definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no se puede controlar con terapia antihipertensiva
• Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes
• Metástasis cardíacas
• Embarazo o lactancia: las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; no se permite la lactancia materna mientras la paciente esté en el estudio.