Influencia del estado de BRAF y PIK3K en la eficacia de 5-fluorouracilo/leucovorina/oxaliplatino (FOLFIRI) más bevacizumab o cetuximab en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico RAS wild-type y con menos de 3 células tumorales circulantes (CTC).

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado del paciente por escrito.

2. Edad entre 18 y 70 años.

3. ECOG 0-1.

4. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

5. Confirmación histológica de adenocarcinoma de colon o recto.

6. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral para la evaluación de los genes RAS, BRAF y PI3K. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes deben presentar <3 CTC en sangre periférica y tener el gen RAS en estado silvestre en la muestra de tejido tumoral.

7. Enfermedad metastásica en estadio IV medible con al menos 1 lesión metastásica medible según los criterios RECIST v 1.1 (no apto para cirugía radical en el momento de la inclusión).

8. Se permite la radioterapia previa, pero debe completarse al menos 4 semanas antes de la aleatorización (si corresponde).

9. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones.

10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. Las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido amenorrea durante al menos 12 meses. Tanto los hombres como las mujeres que participen en este estudio deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

11. El sujeto debe tener la capacidad, a juicio del investigador, de cumplir con todos los procedimientos del estudio y los exámenes de seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Quimioterapia previa para enfermedad metastásica.

2. Tratamiento previo con bevacizumab o inhibidores de EGFR.

3. Cualquier tratamiento antitumoral (quimioterapia, tratamiento hormonal, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.

4. Uso de cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.

5. Evidencia clínica o radiográfica de metástasis cerebrales.

6. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg en mediciones repetidas) a pesar del tratamiento médico óptimo.

7. Antecedentes de encefalopatía hipertensiva o crisis hipertensivas.

8. Neuropatía periférica actual o en la historia > o igual a 1 NCICTCAE.

9. Pacientes clasificados como frágiles según los criterios que figuran en el protocolo.

10. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, AVC, infarto de miocardio) dentro de los 6 meses previos a la aleatorización. Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA) ≥ clase II, arritmia que requiere tratamiento dentro de los 3 meses previos a la aleatorización.

11. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere intervención quirúrgica, embolia pulmonar, trombosis arterial periférica) dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.

12. Antecedentes de hemorragia significativa/grave dentro del mes previo a la aleatorización.

13. Cirugía mayor, biopsia quirúrgica abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.

14. Biopsia con aguja de gran calibre de un órgano importante dentro de los 14 días previos a la aleatorización. Se permite la colocación de un puerto de acceso venoso central ≥ 7 días antes de la aleatorización.

15. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.

16. INR >1,5 dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio. EXCEPCIÓN: los pacientes en tratamiento anticoagulante completo deben tener un INR dentro del rango [generalmente entre 2 y 3]. Cualquier terapia anticoagulante debe estar a una dosis estable antes de la inclusión.

17. Antecedentes de fístula abdominal previa o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.

18. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.

19. Obstrucción intestinal aguda o subaguda o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal.

20. Antecedentes de crisis convulsivas no controladas.

21. Antecedentes de fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda o neumonía intersticial.

22. Uso crónico, actual o reciente (10 días antes de la primera administración del fármaco) de ácido acetilsalicílico (aspirina) >325 mg/día o clopidogrel (75 mg/día) u otros tratamientos que puedan causar úlceras gastrointestinales (se permite la aspirina a baja dosis ≤325 mg/día).

23. Excreción de proteínas en orina > o igual a 2+ (tira reactiva). Si se detecta > o igual a 2 g de proteinuria con la tira reactiva, se realizará una prueba de orina de 24 horas y el resultado debe ser < o igual a 1 g/24 horas para permitir la inclusión del paciente en el ensayo clínico.

24. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o infección crónica por hepatitis B o C u otra infección concurrente grave no controlada.

25. Infección actual ≥ grado 2 (NCI-CTCAE).

26. Cualquier cáncer previo o concurrente diferente del carcinoma colorrectal dentro de los 5 años previos al inicio del tratamiento. Se permitirá la participación en el ensayo clínico de los sujetos con cánceres no invasivos tratados con éxito, incluidos los cánceres cervicales in situ y el carcinoma basocelular. O aquellos cánceres tratados con intención curativa sin evidencia de enfermedad en los últimos 5 años.

27. Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquier componente de bevacizumab, cetuximab, irinotecan o 5-FU/LV.

28. Cualquier condición médica, psicológica o social que pueda interferir con la participación del sujeto en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio.

29. Cualquier situación psicológica, familiar o geográfica que interfiera con el seguimiento adecuado y la adherencia al protocolo del estudio.

30. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.