Inhibidor de P13 quinasa BKM120 en combinación con panitumumab en cáncer colorrectal metastásico/avanzado con RAS en estado salvaje.

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de un cáncer colorrectal primario recurrente o metastásico.
• El tumor debe confirmarse como KRAS de tipo salvaje (es decir, sin encontrar mutación de KRAS) mediante análisis de mutación realizado en muestras representativas del tejido tumoral diagnóstico en el laboratorio regional o provincial de referencia, y debe ser elegible para recibir el tratamiento estándar con panitumumab según las guías locales (es decir, debe haber fallado o no haber podido recibir previamente terapia con irinotecán, oxaliplatino e inhibidor de la timidilato sintasa). Nota: Las muestras tumorales archivadas son aceptables para el análisis de mutación de KRAS.
• En la fase I del ensayo, los pacientes pueden tener enfermedad medible o no medible. Los pacientes cuyo único indicio de progresión de la enfermedad es la elevación del marcador tumoral no son elegibles.
• En la fase II del ensayo, todos los pacientes deben tener enfermedad medible según la definición de RECIST 1.1.

Los criterios para definir la enfermedad medible son los siguientes:

Radiografía de tórax ≥ 20 mm Tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) (con un grosor de corte de < 5 mm) ≥ 10 mm → diámetro más largo Examen físico (utilizando calibradores) ≥ 10 mm Ganglios linfáticos mediante TC ≥ 15 mm → medido en el eje corto

Los pacientes deben haberse recuperado de una cirugía, quimioterapia y/o radioterapia reciente, y la toxicidad significativa debe haberse resuelto a ≤ grado 2. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde una cirugía mayor y una radioterapia, a menos que la radioterapia sea de baja dosis, no involucre la mucosa y no sea mielosupresora. El paciente debe haberse recuperado (grado 0-1) de toda la toxicidad reversible relacionada con la quimioterapia previa y debe tener un período de eliminación adecuado de la quimioterapia previa y los agentes de investigación, según lo siguiente: El período de eliminación es el más largo de los siguientes:

1. dos semanas

2. duración estándar del ciclo del régimen previo (es decir, 21 días para irinotecán cada 3 semanas).

3. 10 vidas medias para los fármacos de investigación.

Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.

• Requisitos de laboratorio: (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores al registro) Hematología: Granulocitos absolutos (AGC) ≥ 1,0 x 109/L Plaquetas ≥ 100 x 109/L Hemoglobina ≥ 90 g/L Química: Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN O Tasa de filtración de creatinina ≥ 50 ml/min Bilirrubina ≤ LSN AST y ALT ≤ 3,0 x LSN Potasio ≤ LSN Calcio ≤ LSN Magnesio ≥ 0,5 mmol/L (se puede lograr con suplementación) Glucosa en sangre (en ayunas) < 7,8 mmol/L Coagulación: INR ≤ 2 x LSN (*directa, si se sabe que el paciente tiene síndrome de Gilbert)
• El paciente debe dar su consentimiento para la provisión de muestras, y el(los) investigador(es) deben confirmar el acceso y aceptar enviar, a solicitud del Banco Central de Tumores del NCIC CTG, un bloque de parafina fijada con formalina representativo del tejido tumoral para que se puedan realizar los ensayos de marcadores correlativos. Cuando las regulaciones del centro local prohíban el envío de bloques de tejido tumoral, se debe solicitar la aprobación del NCIC CTG antes del registro del primer paciente para permitir que se sustituya un número predeterminado de portaobjetos de tejido tumoral representativo en respuesta a la solicitud del Banco Central de Tumores. El no envío de ninguna muestra de tejido cuando se solicite resultará en que el paciente se considere inelegible. Cuando no exista tejido tumoral previamente resecado o biopsiado, con la aprobación del NCIC CTG, el paciente aún puede ser considerado elegible para el estudio.
• Edad ≥ 18 años. (Tenga en cuenta que el límite de edad inferior en cada centro lo determinará la política de ese centro con respecto a la edad a la que un individuo puede firmar su propio consentimiento).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al registro. Los pacientes con potencial reproductivo deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces de la siguiente manera:
• Sujetos de estudio femeninos: durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio
• Sujetos de estudio masculinos: durante el estudio y hasta 16 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Pareja femenina del sujeto de estudio masculino: durante el estudio y hasta 16 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio
• El consentimiento del paciente para la participación en el ensayo debe obtenerse de acuerdo con los requisitos del Comité de Experimentación Humana Institucional y/o Universitario local. Será responsabilidad de los investigadores participantes locales obtener la autorización local necesaria e indicar por escrito al Coordinador del Estudio del NCIC CTG que se ha obtenido dicha autorización, antes de que pueda comenzar el ensayo en ese centro. Debido a los diferentes requisitos, no se proporcionarán formularios de consentimiento estándar para el ensayo, pero se proporcionan formularios de muestra. Se debe enviar una copia de la aprobación inicial del Comité de Ética de la Investigación (REB) y los formularios de consentimiento aprobados a la oficina central. El paciente debe firmar los formularios de consentimiento antes del registro. Tenga en cuenta que los formularios de consentimiento para este estudio deben contener una declaración que dé permiso para que los representantes calificados del CCTG, las agencias de monitoreo y las autoridades reguladoras revisen los registros de los pacientes.
• Los pacientes deben ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes registrados en este ensayo estén disponibles para la documentación completa del tratamiento, los eventos adversos y el seguimiento. Los pacientes inscritos en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Esto implica que debe existir un límite geográfico razonable (por ejemplo, 2 horas en coche) para los pacientes que se consideren para este ensayo.
• El tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 5 días hábiles posteriores al registro del paciente.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ del cuello uterino tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante > 5 años.
• Mujeres que estén embarazadas o amamantando.
• Cualquier condición de enfermedad activa que haga que el tratamiento del protocolo sea peligroso o perjudique la capacidad del paciente para recibir la terapia del protocolo (por ejemplo, pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, etc.).
• Cualquier condición (por ejemplo, psicológica, geográfica, etc.) que no permita el cumplimiento del protocolo.
• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluye:

• Infarto de miocardio dentro de los 12 meses;
• Angina inestable dentro de los 6 meses;
• Insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente significativa;
• Accidente cerebrovascular;
• AIT u otro evento isquémico dentro de los 12 meses;
• Disfunción cardíaca valvular grave
• Fase I: Los pacientes no pueden ser diabéticos
• Fase II: Los pacientes pueden ser diabéticos, pero deben tener diabetes controlada (glucosa en ayunas < 7,8 mmol/L)
• El paciente tiene alguno de los siguientes trastornos del estado de ánimo:

• Antecedentes médicos documentados de un episodio depresivo mayor o trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)
• ≥ Ansiedad de grado 3 según CTCAE
• puntuación de ≥ 10 en el PHQ-9
• puntuación de ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7
• el paciente selecciona una respuesta positiva de '1, 2, 3' a la pregunta número 9 (ideación suicida) en el PHQ-9
• Metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central. Los sujetos con signos o síntomas que sugieran metástasis cerebrales no son elegibles a menos que se descarte la presencia de metástasis cerebrales mediante TC o RM.
• Pacientes que hayan recibido previamente terapia con inhibidores de EGFR o PI3 quinasa.
• Recepción de un agente terapéutico de investigación dentro del período de eliminación definido en la sección 5.1.4 del protocolo.
• Enfermedad pulmonar restrictiva grave o hallazgos radiológicos de "enfermedad pulmonar intersticial" en la radiografía de tórax basal que, en opinión del investigador, represente una patología significativa.
• Pacientes con alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de BKM120 (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección de intestino delgado no controlados).
• Pacientes que no puedan tragar cápsulas.
• Pacientes que estén tomando inhibidores o inductores potentes de CYP3A (deben haberlos interrumpido > 7 días antes del día 1) o dosis terapéuticas de anticoagulantes tipo warfarina. Los pacientes pueden recibir heparina de bajo peso molecular si está indicado.
• Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor. Nota: Se permiten las aplicaciones tópicas (por ejemplo, erupción cutánea), los aerosoles inhalados (por ejemplo, enfermedades de las vías respiratorias obstructivas), los colirios o las inyecciones locales (por ejemplo, intraarticulares). Los pacientes que estén en tratamiento con una dosis baja estable de corticosteroides (por ejemplo, dexametasona 2 mg/día, prednisona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles.
• Inflamación o infección ocular en curso.
• Pacientes con anomalías oftálmicas sintomáticas significativas (> grado 2), tales como:

• Síndrome de ojo seco grave
• Queratoconjuntivitis seca
• Pacientes con infección conocida por VIH (no es obligatorio realizar la prueba).