FOLFOXIRI, con o sin panitumumab, en el cáncer colorrectal metastásico (VOLFI)

Criterios de inclusión:

• Cohorte I: Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente, definitivamente inoperable o irresecable. Se priorizarán los pacientes con una gran carga tumoral en los sitios metastásicos y/o enfermedad metastásica sintomática.
• Cohorte II: Posibilidad de resección secundaria con intención curativa, definida y revisada por un panel de expertos.
• Pacientes adultos (≥ 18 años de edad).
• Evaluación de RAS tipo salvaje en:

• Exón 2 de KRAS (codones 12/13)
• Exón 3 de KRAS (codones 59/61)
• Exón 4 de KRAS (codones 117/146)
• Exón 2 de NRAS (codones 12/13)
• Exón 3 de NRAS (codones 59/61)
• Exón 4 de NRAS (codones 117/146) realizada por una institución que participe y esté certificada por el grupo de trabajo específico de la Deutsche Gesellschaft für Pathologie.
• Al menos una lesión medible según RECIST, medida dentro de las 3 semanas previas al registro.
• No haber recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica (se permite la quimioterapia adyuvante para la enfermedad no metastásica si se suspendió hace más de 6 meses).
• Estado funcional ECOG 0-1.
• Sujetos masculinos y femeninos > 18 años de edad.
• Parámetros adecuados de función hematológica, hepática, renal y metabólica:

Leucocitos > 3000/mm³, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm³, plaquetas ≥ 100.000/mm³, Hb > 9 g/dL (se puede realizar una transfusión o tratar con eritropoyetina para mantener o superar este nivel). Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min o creatinina sérica ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad. Bilirrubina ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad, GOT-GPT ≤ 2,5 x el límite superior de la normalidad en ausencia de metástasis hepáticas, o ≤ 5 x el límite superior de la normalidad en presencia de metástasis hepáticas, fosfatasa alcalina (AP) ≤ 5 x el límite superior de la normalidad. Magnesio ≥ el límite inferior de la normalidad; calcio ≥ el límite inferior de la normalidad (se puede sustituir para mantener o superar este nivel).

• Prueba de embarazo negativa y disposición a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (según el estándar institucional) durante el tratamiento y durante 6 meses (masculino o femenino) después del final del tratamiento (adecuados: anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino o método de barrera en combinación con gel espermicida).
• Antes del registro del sujeto, se debe obtener el consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH-GCP y las regulaciones nacionales/locales.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de malignidades previas o actuales, excepto por la indicación de este estudio y que hayan sido tratadas de forma curativa:
• Carcinoma basocelular y de células escamosas de la piel.
• Carcinoma in situ del cuello uterino.
• Otra enfermedad maligna sin recurrencia después de al menos 5 años de seguimiento.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (incluido infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada) ≤ 6 meses antes de la inclusión.
• Enfermedad pulmonar intersticial clínicamente relevante, por ejemplo, neumonitis o fibrosis pulmonar, o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada (TC) de tórax basal.
• Antecedentes de evidencia en el examen físico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC), a menos que esté adecuadamente tratada (por ejemplo, tumor cerebral primario, convulsión no controlada con terapia médica estándar, metástasis cerebrales o antecedentes de accidente cerebrovascular).
• Neuropatía preexistente > grado 1 (NCI CTCAE), excepto por la pérdida del reflejo tendinoso.
• Trasplante alogénico que requiera terapia inmunosupresora.
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Los pacientes que no estén recibiendo anticoagulación terapéutica deben tener un INR < 1,5 ULN y un aPTT < 1,5 ULN dentro de los 7 días previos a la aleatorización. Se permite el uso de anticoagulantes a dosis completas siempre que el INR o el aPTT estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución) y el paciente haya estado tomando una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas en el momento de la aleatorización.
• Terapia concomitante con ciertos medicamentos antivirales (sorivudina y brivudina o compuestos análogos).
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio, excepto cirugía para el cáncer colorrectal con intención curativa y colocación de un catéter venoso central para la administración de quimioterapia.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Sujetos con alergia conocida a los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes.
• Deficiencia conocida de DPD.
• Tratamiento actual o reciente (dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio) con otro fármaco de investigación o participación en otro estudio de investigación.
• Reacción alérgica conocida de grado III/IV contra anticuerpos monoclonales.
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas condiciones deben discutirse con el sujeto antes del registro en el ensayo.