Selumetinib y cetuximab en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos refractarios.

Criterios de inclusión:

• En los grupos de escalada de dosis: Los pacientes deben tener un cáncer histológicamente confirmado que sea metastásico o irresecable y para el cual no existan o ya no sean efectivos los tratamientos paliativos o curativos estándar; la histología puede basarse en el tumor primario o en las metástasis.
• En el grupo de expansión de la dosis máxima tolerada (DMT): Los pacientes deben tener un cáncer colorrectal metastásico con mutación de KRAS confirmado por biopsia, que haya progresado tras al menos 2 tratamientos estándar previos; el estado de mutación de KRAS debe ser verificado por un laboratorio certificado por CLIA (NOTA: los pacientes con cáncer colorrectal inscritos durante la fase de escalada de dosis no necesitan tener una mutación de KRAS para ser elegibles).
• Los pacientes deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la quimioterapia previa, 6 semanas si el último régimen incluyó nitrosoureas o mitomicina C; se permite la radioterapia previa siempre que se haya completado 4 semanas antes del tratamiento del estudio y no se haya irradiado más del 35% de la médula ósea.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Esperanza de vida superior a 3 meses
• Leucocitos ≥ 3.000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites normales institucionales
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional (se permitirá AST y ALT ≤ 5,0 veces el límite superior normal institucional si hay metástasis hepáticas).
• Creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional O aclaramiento de creatinina ≥ 45 mL/min/1,73 m², calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault, para pacientes con niveles de creatinina superiores al normal institucional.
• Los pacientes pueden haber recibido previamente cetuximab.
• Los efectos de AZD6244 sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos; por esta razón, y debido a que se sabe que los inhibidores de quinasas de moléculas pequeñas, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados antes de la inclusión en el estudio y durante 16 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos aceptables de control de la natalidad incluyen implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados (que deben combinarse con métodos anticonceptivos de barrera), algunos DIU, abstinencia sexual y pareja vasectomizada; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes con metástasis cerebrales que hayan sido tratadas y estén estables durante 2 meses serán elegibles para este estudio.
• Los sujetos que estén recibiendo terapia anticoagulante con HBPM y warfarina son elegibles; los sujetos que reciban tanto warfarina como AZD6244 deben someterse a un control más frecuente de PT/INR.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia u hormonoterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado (≤ grado 1) de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Tratamiento concurrente con un agente de investigación distinto del/de los agente(s) de investigación utilizado(s) en este estudio O tratamiento dentro de las 4 semanas del inicio del estudio con cualquier agente(s) o dispositivo(s) de investigación.
• Incapacidad para recuperarse por completo (según el criterio del investigador) de los procedimientos quirúrgicos previos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD6244 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Los pacientes que tomen dosis altas (más de la dosis diaria recomendada) de vitamina E serán excluidos; los pacientes pueden interrumpir el uso de dosis altas de vitamina E antes de la inclusión en el estudio para ser considerados elegibles.
• Cualquier condición (por ejemplo, enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en la incapacidad de tomar medicamentos orales o la necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad ulcerosa péptica activa) que altere su capacidad para tragar y retener las cápsulas de AZD6244.
• Los pacientes con síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o intestino delgado están excluidos; también se excluyen los sujetos con colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción parcial o completa del intestino delgado.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, cardiomiopatía previa, FEVI < 50%, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (es decir, fibrilación auricular) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD6244 es un inhibidor de quinasas de moléculas pequeñas con potencial teratogénico o abortivo; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con AZD6244, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre es tratada con AZD6244; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes serológicamente positivos para el virus de la hepatitis B o C, o con antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis, no son elegibles.
• El uso de inductores y/o inhibidores fuertes de CYP1A2 o 3A4 (por ejemplo, pero no limitado a, ketoconazol, rifampicina, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), voriconazol, pomelo o jugo de pomelo, rifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) no está permitido durante el estudio o dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio.