Un estudio de fase I de AZD6244 en combinación con capecitabina y radioterapia en el adenocarcinoma rectal localmente avanzado.

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener adenocarcinoma de recto localmente avanzado, no metastásico, confirmado histológica o citológicamente (estadio clínico T3 con cualquier afectación ganglionar, T4 con cualquier afectación ganglionar, o cualquier T con afectación ganglionar).
• Los pacientes con adenocarcinoma recurrente de recto sin enfermedad metastásica clínicamente evidente serán elegibles si se considera que tienen metástasis ganglionares pélvicas o enfermedad que se extiende a través de la muscular de la pared del recto. Estos pacientes deben ser evaluados por un oncólogo radioterapeuta, un oncólogo médico y un cirujano antes de ingresar al estudio para confirmar la posibilidad de resección. Estos pacientes no deben haber recibido radioterapia previa para el tratamiento de su cáncer de recto.
• Edad mayor o igual a 18 años.
• Estado funcional según la escala del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) menor o igual a 1 (Karnofsky mayor o igual a 70%).
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de la médula ósea normal, según se define a continuación:

• leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
• recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1.500/mcL
• plaquetas: mayor o igual a 100.000/mcL
• bilirrubina total: dentro de los límites normales de la institución, excepto para los pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina directa inferior a 1,0 mg/dL
• aspartato aminotransferasa (AST)/glutamato oxalacetato transaminasa sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT)/glutamato pirúvico transaminasa sérica (SGPT) menor o igual a 2,5 veces el límite superior normal de la institución
• creatinina dentro de los límites normales de la institución

O

\-- aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 mL/min/1,73 m(2) para pacientes con niveles de creatinina superiores al rango normal de la institución.

• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante toda la participación en el estudio y durante seis meses después de la finalización de la radioterapia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar al estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Se debe utilizar una anticoncepción adecuada para los pacientes masculinos durante 6 meses después de la irradiación.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Disposición para firmar una autorización para la divulgación de registros médicos relacionados con el tratamiento previo y futuro del cáncer de recto.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

• Quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o falta de recuperación de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Los pacientes no pueden estar recibiendo ningún otro agente experimental.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD6244 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Uso previo de inhibidores de la metil etil cetona (MEK).
• Contraindicaciones para la radioterapia en la pelvis, como enfermedad inflamatoria intestinal o sensibilidad genética conocida a la radiación ionizante, como ataxia telangiectasia.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con intervalo QT corregido (QTc) mayor de 470 mseg u otros factores que aumenten el riesgo de prolongación de la onda Q, la onda T (QT) o eventos arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de intervalo QT largo), incluida la insuficiencia cardíaca que cumple con las definiciones de la clase III y IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), están excluidos.
• Uso obligatorio de un medicamento concomitante que pueda prolongar el intervalo QT. Se puede encontrar una lista completa de los agentes con el potencial de causar prolongación del QTc en http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Náuseas y vómitos intratables, enfermedades gastrointestinales crónicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que impediría una absorción adecuada.
• Pacientes seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral combinada.
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.
• Antecedentes de radiación previa en la pelvis
• Para pacientes con cáncer de recto de diagnóstico reciente, terapia previa para el adenocarcinoma de recto, con la excepción de la colostomía de derivación si es necesaria para aliviar la obstrucción (incluida la quimioterapia).
• Los pacientes con cáncer de recto recurrente no pueden haber sido sometidos a radioterapia previa para el adenocarcinoma de recto o haber recibido terapia para la recurrencia, con la excepción de la colostomía de derivación si es necesaria para aliviar la obstrucción.
• Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses o antecedentes de arritmia ventricular
• Hipertensión no controlada
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia están excluidas.