OSI-906 e irinotecán en pacientes con cáncer avanzado.

Criterios de inclusión:

• Fase de escalada de dosis: Diagnóstico histológico o citopatológico de un cáncer avanzado que es refractario a la terapia estándar o para el cual no existe una terapia estándar.

El irinotecán debe estar incluido en las guías de práctica clínica para su reembolso, es decir, cáncer colorrectal; cáncer de pulmón; cáncer gástrico; cáncer de esófago, cérvix y ovario.

• Fase de expansión de cohortes: Diagnóstico histológico o citopatológico de cáncer colorrectal avanzado con estado mutacional conocido del gen Kirsten rat sarcoma (KRAS). Todos los pacientes deben haber recibido y progresado o ser intolerantes a la terapia de primera línea con un régimen que contenga oxaliplatino. Los pacientes deben ser evaluados utilizando el clasificador integrado OSI-906.
• Cohorte 1 (12 pacientes): Cohorte de ventana de oportunidad: Los pacientes con una puntuación de al menos 4 de 5 según el clasificador integrado OSI-906 que no hayan recibido irinotecán recibirán OSI-906 como agente único hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes deben ser no susceptibles de resección quirúrgica o no ser candidatos a cirugía debido a comorbilidades. En caso de progresión de la enfermedad, si el paciente ha tenido la mejor respuesta de al menos enfermedad estable durante 3 ciclos (9 semanas), se puede añadir irinotecán a OSI-906.
• Cohorte 2: (16 pacientes: 8 con KRAS de tipo salvaje (WT) y 8 con KRAS mutado (MT)). Los pacientes que tengan una puntuación inferior a 4 según el clasificador integrado OSI-906 recibirán OSI-906 añadido a irinotecán en caso de progresión de la enfermedad con irinotecán (los pacientes que sean KRAS WT habrán recibido cetuximab con irinotecán). Los pacientes que sean tratados en la fase de escalada de dosis con la dosis recomendada para la fase II de la combinación y que cumplan los criterios para la cohorte 2 de la fase de expansión pueden ser incluidos en el número de pacientes de la fase de expansión.
• Edad ≥ 18 años
• Los pacientes deben tener un índice de estado funcional del grupo de oncología cooperativa del este (ECOG) de 0-1
• Esperanza de vida de al menos tres meses.
• Función hematológica y reserva de médula ósea adecuadas:

Hematopoyética: Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (1.500/mm3), recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

• Función hepática y renal adecuadas: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), bilirrubina ≤ 1,5 veces el LSN, creatinina ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina calculado, utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault, > 60 ml/min; si es justo inferior a 60 ml/min, entonces la tasa de filtración glomerular > 60 ml/min, según se determine mediante la recolección de orina de 24 horas.
• Enfermedad medible (según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) en las cohortes de expansión de dosis o enfermedad medible/evaluable en la fase de escalada de dosis).
• Capacidad para comprender los requisitos del estudio, proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio.

A: La documentación del estado de KRAS debe realizarse antes de la inclusión.

Criterios de exclusión:

• Involucramiento concurrente sintomático del sistema nervioso central, metástasis cerebrales o meníngeas
• Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca inestable, diabetes no controlada, hipertensión incontrolable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Antecedentes documentados de diabetes
• Intervalo QTc corregido > 450 mseg en la línea de base
• Fármacos con riesgo de causar prolongación del intervalo QTc corregido: Los fármacos que tienen riesgo de causar prolongación del intervalo QTc están prohibidos dentro de los 14 días previos a la administración del día 1 y durante el estudio para evitar la exacerbación de cualquier posible efecto secundario de OSI-906
• Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B y/o hepatitis C
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que impedirían una absorción adecuada
• Enfermedad del tracto gastrointestinal (incluida la enfermedad de úlcera péptica) o cirugía previa que dé lugar a la incapacidad de tomar medicamentos por vía oral
• Los pacientes pueden haber recibido terapia previa, siempre que se cumplan las siguientes condiciones:

Quimioterapia: Debe haber transcurrido un mínimo de 3 semanas (4 semanas para carboplatino o agentes anticancerosos de investigación y 6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C) entre el final del tratamiento y el inicio del tratamiento. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento (excepto alopecia, fatiga y neurotoxicidad de grado 1) antes del inicio del tratamiento.

Terapia hormonal: Los pacientes pueden haber recibido terapia hormonal anticancerosa previa, siempre que se interrumpa antes del inicio del tratamiento. Sin embargo, los pacientes con cáncer de próstata con evidencia de enfermedad progresiva pueden continuar con la terapia que produce castración médica (por ejemplo, goserelina o leuprorelina), siempre que esta terapia se haya iniciado al menos 3 meses antes.

Radiación: Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa, siempre que se hayan recuperado de los efectos tóxicos agudos de la radioterapia antes del inicio del tratamiento. Debe haber transcurrido un mínimo de 21 días entre el final de la radioterapia y el inicio del tratamiento si la radiación afectó a más del 25% de la médula ósea; de lo contrario, se requiere un período de suspensión de 14 días.

Cirugía: Se permite la cirugía previa, siempre que la cicatrización de la herida se haya producido antes del inicio del tratamiento.

• Resultados de laboratorio: razón internacional normalizada (INR) ≥ 1,5 veces el LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≥ 1,5 veces el LSN

Glucemia en ayunas > 125 mg/dL en la línea de base y el día 1 de la administración.

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia debido al potencial teratogénico.
• Mujeres en edad fértil en las que no se pueda descartar el embarazo o que no estén utilizando un método anticonceptivo adecuado debido al potencial teratogénico.
• Hipersensibilidad documentada previa a irinotecán.