Ensayo de fase II de LBH589 en cáncer colorrectal refractario.

Criterios de inclusión:

• Pacientes de ambos sexos, mayores o iguales a 18 años.
• Pacientes con cáncer colorrectal metastásico medible.
• Pacientes refractarios a al menos 2 esquemas de quimioterapia/terapia biológica estándar, que incluyan 5FU, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab, cetuximab o combinaciones de los mismos.
• ECOG Performance Status de ≤ 2.
• Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito, obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado.
• Valores de laboratorio según lo siguiente:

• Recuento de neutrófilos > 1500/mm3
• Recuento de plaquetas > 100.000/mm3
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 5,0 veces el LSN si la elevación de las transaminasas se debe a la afectación de la enfermedad.
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 50 ml/min
• Calcio sérico total (corregido para la albúmina sérica) o calcio ionizado ≥ LSN
• Potasio sérico ≥ LSN
• Sodio sérico ≥ LSN
• Albúmina sérica ≥ LSN o 3 g/dL
• Los pacientes con fosfatasa alcalina elevada debido a metástasis óseas pueden ser incluidos.
• El MUGA o ECO basal debe demostrar una FEVI ≥ el límite inferior de la normalidad institucional.
• TSH y T4 libre dentro de los límites normales (los pacientes pueden estar recibiendo terapia de reemplazo hormonal tiroideo).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo sérica negativa dentro de los 7 días de la primera administración del tratamiento del estudio, y deben estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos, uno de ellos siendo un método de barrera, durante el estudio y durante 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
• Enfermedad bidimensionalmente medible que no haya sido irradiada previamente. Si el paciente ha recibido radiación previa en la lesión(es) de referencia, debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
• La esperanza de vida debe ser mayor de 12 semanas.

Criterios de exclusión:

• Inhibidores de HDAC, DAC, HSP90 o ácido valproico previos para el tratamiento del cáncer.
• Pacientes que necesiten ácido valproico para cualquier condición médica durante el estudio o dentro de los 5 días previos al primer tratamiento con LBH589.
• Función cardíaca alterada, incluyendo cualquiera de los siguientes:

• ECG de cribado con un QTc > 450 mseg confirmado por el laboratorio central antes de la inclusión en el estudio.
• Pacientes con síndrome de QT largo congénito.
• Antecedentes de taquicardia ventricular sostenida.
• Antecedentes de fibrilación ventricular o torsades de pointes.
• Bradicardia definida como frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto. Los pacientes con un marcapasos y una frecuencia cardíaca ≥ 50 latidos por minuto son elegibles.
• Pacientes con un infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses de la inclusión en el estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York).
• Bloqueo de rama derecha y bloqueo hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular).
• Hipertensión no controlada.
• Uso concomitante de fármacos con riesgo de causar torsades de pointes.
• Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4.
• Pacientes con diarrea no resuelta > grado 1 de la CTCAE.
• Alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de LBH589 oral.
• Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concomitantes.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, algún fármaco de investigación o se hayan sometido a una cirugía mayor < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Uso concomitante de cualquier terapia antitumoral o radioterapia.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres en edad fértil (WOCBP) que no estén dispuestas a utilizar un método de doble barrera anticonceptiva durante el estudio y durante 3 meses después del final del tratamiento. Uno de estos métodos anticonceptivos debe ser un método de barrera. Las WOCBP se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han tenido la menopausia natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que hayan tenido menstruación en algún momento durante los 12 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo sérica negativa dentro de los 7 días de la primera administración de LBH589 oral.
• Pacientes varones cuyas parejas sexuales sean WOCBP y no utilicen un método de doble anticoncepción durante el estudio y durante 3 meses después del final del tratamiento. Uno de estos métodos debe ser un preservativo.
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia primaria en los últimos 5 años, distinta del CIS del cuello uterino tratado de forma curativa, o del carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel.
• Pacientes con positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C; no se requiere una prueba basal para el VIH y la hepatitis C.
• Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para proporcionar un consentimiento informado fiable.