Una revisión exhaustiva de la diarrea tardía inducida por irinotecán: desde los mecanismos hasta las opciones terapéuticas.

La quimioterapia se reconoce como la principal estrategia de tratamiento actual para los tumores. No obstante, la citotoxicidad inespecífica también causa un daño inevitable a las células normales [^[1]]. La toxicidad gastrointestinal es el resultado de los agentes quimioterapéuticos que atacan a las células epiteliales gastrointestinales. Se informa que el 40% de los pacientes que reciben quimioterapia experimentan toxicidad gastrointestinal con dosis estándar, mientras que aquellos que reciben dosis más altas corren un mayor riesgo de exposición, con una incidencia que oscila entre el 60% y el 100% [^[2],^[3]]. Clínicamente, la toxicidad gastrointestinal se caracteriza por diversos síntomas, entre ellos náuseas, vómitos, anorexia y diarrea. La diarrea es particularmente notable por su alta tasa de incidencia (aproximadamente del 50-80%) y puede ser una causa grave de muerte [^[3],^[4],^[5],^[6]]. Según la clasificación de la diarrea del Instituto Nacional del Cáncer, la diarrea de grado 3 o superior requiere una intervención médica más activa, que incluye el ajuste o la interrupción del régimen de quimioterapia, junto con el tratamiento sintomático y el apoyo nutricional.

El irinotecán (CPT-11) se considera la primera opción terapéutica para el cáncer colorrectal metastásico y diversos tumores sólidos malignos. Sin embargo, la incidencia de diarrea que supera el 60% limita su utilidad clínica [^[7]]. En particular, la incidencia de diarrea grave (grado 3 o superior) inducida por CPT-11 puede oscilar entre el 22% y el 44%, lo que puede provocar complicaciones graves como deshidratación, desequilibrio electrolítico, desnutrición o disfunción cardiorrenal, lo que supone un riesgo para la vida de los pacientes [^[8]]. La diarrea inducida por CPT-11 incluye la diarrea de inicio temprano y la diarrea tardía. La diarrea de inicio temprano, que normalmente se define como la que se produce en las 24 horas posteriores a la administración, está causada por la inhibición transitoria de la acetilcolinesterasa. Puede aliviarse rápidamente con fármacos anticolinérgicos, como la atropina o la escopolamina [^[9]]. La diarrea tardía, que normalmente se produce más de 24 horas después de la administración, se caracteriza por su duración prolongada y su mayor gravedad. Por lo tanto, se requiere una estrecha supervisión por parte de los clínicos y los pacientes durante el tratamiento con CPT-11. Se acepta ampliamente que el metabolismo y la eliminación de CPT-11 son los principales factores que contribuyen a la aparición de diarrea tardía. Como profármaco, CPT-11 sufre diversas transformaciones metabólicas para formar APC, NPC, SN-38 y SN-38G. Entre estos metabolitos, SN-38 es el responsable de la actividad antitumoral y presenta una citotoxicidad miles de veces mayor que CPT-11 al entrar en contacto con las células epiteliales intestinales, lo que lo convierte en la principal causa de diarrea tardía [^[10]].

Dada la alta incidencia y las características de alto riesgo de la diarrea inducida por CPT-11, se han propuesto múltiples estrategias preventivas e intervencionistas hasta la fecha, que incluyen la modificación de la dosis, la optimización de la formulación y la terapia combinada [^[10]]. El ajuste del régimen reduce la exposición intestinal y la acumulación de SN-38 mediante la optimización de la dosis y la frecuencia de administración de CPT-11. No obstante, debe mantenerse un equilibrio entre la eficacia antitumoral y la toxicidad intestinal al adoptar esta estrategia [^[10]]. La optimización de la formulación mejora la selectividad tumoral de los agentes mediante sistemas de administración dirigidos, que incluyen liposomas, nanopartículas y conjugados fármaco-polímero, lo que alivia los efectos adversos sistémicos. Aunque se ha demostrado un potencial terapéutico favorable en estudios preclínicos in vitro, persisten limitaciones importantes en cuanto a la validación in vivo y los resultados de los ensayos clínicos de la mayoría de los sistemas de administración [^[11]]. La terapia combinada se considera una estrategia de intervención viable. En consecuencia, las directrices emitidas por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomiendan el uso de loperamida y octreótido para el tratamiento de la diarrea inducida por la quimioterapia (CID) [^[6],^[12],^[13]]. No obstante, la loperamida administrada a dosis terapéuticas estándar a menudo no controla eficazmente la diarrea moderada o grave asociada a CPT-11 [^[14]]. Las dosis excesivas de loperamida tienden a provocar otros problemas de salud, como la posible dependencia y adicción, y las arritmias cardíacas [^[15],^[16],^[17],^[18],^[19]]. El octreótido suele utilizarse como alternativa de primera línea para los pacientes que no responden a la loperamida. En la práctica clínica, los frecuentes efectos adversos aumentan considerablemente la tasa de fracaso de este régimen terapéutico [^[20]]. Los datos estadísticos revelan que más del 10% de los pacientes interrumpen el tratamiento con octreótido debido a reacciones adversas concomitantes, como hiperpotasemia, neutropenia, náuseas, molestias abdominales y arritmias [^[20],^[21],^[22]]. En los últimos años, se han revelado gradualmente las pruebas y las ventajas de la medicina tradicional china (MTC) en el tratamiento de la diarrea inducida por CPT-11. En primer lugar, en términos de estrategias terapéuticas, la MTC permite un tratamiento individualizado basado en las manifestaciones clínicas de los pacientes [^[9]]. En segundo lugar, en términos de mecanismos, la MTC suele ejercer acciones sinérgicas. Por un lado, interviene específicamente con diversas enzimas y transportadores metabólicos implicados en el metabolismo de CPT-11. Por otro lado, regula de forma integral el microentorno intestinal, incluido el microbioma intestinal, la inmunidad intestinal y las funciones de la barrera intestinal [^[23]].

La aparición de diarrea inducida por CPT-11 es la manifestación final de los cambios en el microentorno intestinal desencadenados por sus resultados metabólicos dentro del organismo [^[6],^[10],^[11]]. Si bien la MTC ha demostrado una eficacia prometedora en el alivio de las lesiones intestinales inducidas por la quimioterapia, las conexiones intrínsecas entre las intervenciones de la MTC con ventajas multi-objetivo y la diarrea inducida por CPT-11 aún deben ser sistemáticamente dilucidadas. En consecuencia, esta revisión tiene como objetivo comprender el impacto de los procesos metabólicos de CPT-11 sobre la estructura o la función intestinal, recapitular además los mecanismos de intervención de los agentes preclínicos/clínicos y centrarse en el potencial terapéutico de la MTC. Los resultados proporcionarán orientación para la dirección terapéutica de la toxicidad gastrointestinal de CPT-11 y el desarrollo de medicamentos de precisión.

2. Método

2.1. Estrategias de búsqueda

Tres investigadores independientes realizaron una búsqueda sistemática de estudios preclínicos/clínicos publicados entre enero de 2000 y diciembre de 2025 para la prevención/el tratamiento de la diarrea inducida por CPT-11. La búsqueda se realizó utilizando bases de datos chinas (CNKI, VIP Database y Wanfang Database) y bases de datos en inglés (PubMed, Web of Science y Embase). Además, también se consideraron las referencias de los estudios para ampliar el alcance de la búsqueda. Las palabras clave de búsqueda son: (hierba o hierba china o medicina herbal o medicina china o fármaco chino o medicina tradicional china o MTC) Y (CPT-11 o irinotecán o diarrea o diarrea inducida por la quimioterapia o diarrea inducida por irinotecán o colitis inducida por irinotecán o colitis inducida por CPT-11 o toxicidad intestinal inducida por irinotecán o toxicidad intestinal inducida por CPT-11) Y (mecanismo o mecanismo de acción o enzimas metabólicas o transportadores o microbioma intestinal o flora intestinal o barrera intestinal o inmunidad intestinal o inflamación intestinal o metabolitos).

2.2. Criterios de inclusión y exclusión

Los criterios de inclusión se establecieron de la siguiente manera: (1) se utilizaron fórmulas, extractos o monómeros de MTC como la principal intervención. Los estudios que administran los agentes herbales de forma profiláctica antes de la quimioterapia con irinotecán o de forma terapéutica después de la aparición de reacciones adversas intestinales son elegibles para su inclusión. (2) Los sujetos del estudio clínico incluidos fueron pacientes que recibieron regímenes de quimioterapia que contenían irinotecán (incluida la monoterapia con irinotecán, FOLFIRI, IFL, XELIRI, IROX, IP-NDP, IP, IC, mXELIRI, CapIRI y FOLFOXIRI) y que fueron diagnosticados con diarrea después de la quimioterapia. No se imponen restricciones sobre el tipo de tumor, el sexo del paciente, la edad o el grado de diarrea. (3) Los estudios preclínicos, incluidos los experimentos con animales in vivo y los ensayos celulares in vitro, son elegibles. Estos estudios deben informar sobre indicadores farmacodinámicos cuantitativos suficientes, principalmente incluyendo la puntuación de la diarrea, la evaluación de las lesiones patológicas intestinales, los niveles de expresión de los factores inflamatorios, la cuantificación de los marcadores de la barrera intestinal y las mediciones de la función inmunitaria intestinal. Los datos deben verificar suficientemente que los compuestos, extractos o monómeros de hierbas chinas alivian la diarrea inducida por irinotecán, la mucositis intestinal y la toxicidad intestinal sistémica. No se establecen limitaciones sobre la cepa, el peso corporal o la edad de los animales de experimentación. (4) Se incluyen todos los experimentos básicos preclínicos que investigan los mecanismos de protección contra las lesiones intestinales inducidas por irinotecán. La investigación de mecanismos relevante cubre la regulación de las enzimas y los transportadores relacionados con el metabolismo de irinotecán, así como los efectos moduladores sobre las funciones fisiológicas intestinales, como la integridad de la barrera intestinal, el microbioma intestinal y sus metabolitos, la inmunidad intestinal y la inflamación intestinal.

Los criterios de exclusión se establecieron de la siguiente manera: (1) Artículos que carecen de datos de pruebas farmacodinámicas, sin datos farmacodinámicos cuantitativos completos disponibles para el análisis estadístico en el texto principal o en el Apéndice A. (2) Registros duplicados recuperados de múltiples bases de datos, conservando solo la versión que contiene los datos de investigación más completos. (3) Artículos para los que no se pudo obtener el texto completo después de búsquedas exhaustivas tanto en las bases de datos de origen como en los sitios web oficiales de las revistas correspondientes. (4) Estudios que no indican claramente la dosis, la frecuencia de administración o la duración del tratamiento con irinotecán o con la medicina herbal china probada. (5) Estudios con un diseño de investigación y descripciones de datos ambiguos, a partir de los cuales no se pueden inferir los mecanismos farmacológicos relacionados con la protección intestinal basándose en los resultados farmacodinámicos informados en el estudio.

2.3. Selección y extracción de datos

Todo el proceso de identificación de la literatura, selección e inclusión en este estudio se realizó en estricta conformidad con las directrices PRISMA 2020 [^[24]]. Los registros iniciales de la literatura cubrieron todas las entradas recuperadas de las bases de datos y las plataformas de registro de ensayos clínicos. Se utilizó el software EndNote para eliminar los registros duplicados, seguido de un cribado primario basado en los títulos y los resúmenes. Se realizó un nuevo cribado del texto completo sobre las publicaciones con textos completos accesibles según los criterios de inclusión y exclusión predefinidos. Para los estudios relevantes registrados en las plataformas de ensayos clínicos (incluidos los ensayos controlados aleatorios y los estudios del mundo real), la evaluación de la calidad de la literatura y el cribado se realizaron conjuntamente por investigadores especializados en farmacología y estadística médica.

Se extrajo de forma uniforme la siguiente información de cada estudio incluido: (1) Información bibliográfica básica: título del artículo, año de publicación y primer autor. (2) Indicadores farmacodinámicos cuantitativos relacionados con las lesiones intestinales inducidas por irinotecán: puntuación de la diarrea, evaluación de la clasificación de las lesiones patológicas intestinales, niveles de expresión de los factores inflamatorios, cuantificación de las proteínas relacionadas con la barrera intestinal y resultados de la detección de la función inmunitaria intestinal. (3) Detalles del régimen de intervención: agentes de intervención, vías de administración y duración de la intervención. (4) Datos del mecanismo farmacológico relacionados con la protección intestinal. La investigación relativa a las enzimas y los transportadores relacionados con el metabolismo de irinotecán, la reparación de la barrera intestinal, los cambios en el microbioma intestinal y sus metabolitos, la inmunomodulación intestinal y la regulación de las vías de la inflamación intestinal.

2.4. Resultados de la búsqueda

La búsqueda inicial en la literatura arrojó un total de 1806 registros. Después de eliminar 606 registros duplicados utilizando el software EndNote X9.3.3, quedaron 1200 registros. Tras la selección por título y resumen, se excluyeron 255 registros irrelevantes, quedando 945 registros para la evaluación del texto completo. Después de una revisión exhaustiva del texto completo y una selección gradual basada en nuestros criterios de inclusión y exclusión predefinidos, se incluyeron un total de 237 estudios en esta revisión sistemática. El proceso completo de selección de la literatura se ilustra en el diagrama de flujo PRISMA (Figura 1).

2.1. Estrategias de búsqueda

Tres investigadores independientes realizaron una búsqueda sistemática de estudios preclínicos/clínicos publicados entre enero de 2000 y diciembre de 2025 para prevenir/tratar la diarrea inducida por CPT-11. La búsqueda se realizó utilizando bases de datos chinas (CNKI, VIP Database y Wanfang Database) y bases de datos en inglés (PubMed, Web of Science y Embase). Además, también se consideraron las referencias de los estudios para ampliar el alcance de la búsqueda. Las palabras clave de búsqueda se establecieron como: (hierba O hierba china O medicina herbal O medicina china O fármaco chino O medicina tradicional china O TCM) Y (CPT-11 O irinotecán O diarrea O diarrea inducida por quimioterapia O diarrea inducida por irinotecán O colitis inducida por irinotecán O colitis inducida por CPT-11 O toxicidad intestinal inducida por irinotecán O toxicidad intestinal inducida por CPT-11) Y (mecanismo O mecanismo de acción O enzimas metabólicas O transportadores O microbiota intestinal O flora intestinal O barrera intestinal O inmunidad intestinal O inflamación intestinal O metabolitos).

2.2. Criterios de inclusión y exclusión

Los criterios de inclusión se establecieron de la siguiente manera: (1) Se utilizaron fórmulas, extractos o monómeros de la TCM como la intervención principal. Los estudios que administran los agentes herbales de forma profiláctica antes de la quimioterapia con irinotecán o de forma terapéutica después del inicio de las reacciones adversas intestinales son elegibles para su inclusión. (2) Los sujetos del estudio clínico incluidos fueron pacientes que recibieron regímenes de quimioterapia que contenían irinotecán (incluida la monoterapia con irinotecán, FOLFIRI, IFL, XELIRI, IROX, IP-NDP, IP, IC, mXELIRI, CapIRI y FOLFOXIRI) y que fueron diagnosticados con diarrea después de la quimioterapia. No se imponen restricciones sobre el tipo de tumor, el género del paciente, la edad o el grado de diarrea. (3) Los estudios preclínicos, incluidos los experimentos con animales in vivo y los ensayos celulares in vitro, son elegibles. Dichos estudios deben informar indicadores farmacodinámicos cuantitativos suficientes, que incluyen principalmente la puntuación de la diarrea, la evaluación de la lesión patológica intestinal, los niveles de expresión de los factores inflamatorios, la detección cuantitativa de los marcadores de la barrera intestinal y las mediciones de la función inmunitaria intestinal. Los datos deben verificar suficientemente que los compuestos, extractos o monómeros de hierbas chinas alivian la diarrea inducida por irinotecán, la mucositis intestinal y la toxicidad intestinal sistémica. No se establecen limitaciones sobre la cepa, el peso corporal o la edad de los animales de experimentación. (4) Se incluyen todos los experimentos básicos preclínicos que investigan los mecanismos de protección contra la lesión intestinal mediada por irinotecán. La investigación mecanicista relevante cubre la regulación de las enzimas y los transportadores metabólicos involucrados en la biotransformación del irinotecán, así como los efectos moduladores sobre las funciones fisiológicas intestinales, como la integridad de la barrera intestinal, la microbiota intestinal y sus metabolitos, la inmunidad intestinal y la inflamación intestinal.

Los criterios de exclusión se establecieron de la siguiente manera: (1) Artículos que carecen de datos de pruebas farmacodinámicas, sin datos farmacodinámicos cuantitativos completos disponibles para el análisis estadístico en el texto principal o en el Apéndice A. (2) Registros duplicados recuperados de múltiples bases de datos, conservando solo la versión que contiene los datos de investigación más completos. (3) Artículos para los cuales no se pudo obtener el texto completo después de búsquedas exhaustivas tanto en las bases de datos de origen como en los sitios web oficiales de las revistas correspondientes. (4) Estudios que no indicaron claramente la dosis, la frecuencia de administración o la duración del tratamiento con irinotecán o la medicina herbal china probada. (5) Estudios con un diseño de investigación y descripciones de datos ambiguos, a partir de los cuales no se pueden inferir los mecanismos farmacológicos relacionados con la protección intestinal en función de los resultados farmacodinámicos informados en el estudio.

2.3. Selección y extracción de datos

Todo el proceso de identificación de la literatura, selección e inclusión en este estudio se realizó en estricta conformidad con las pautas PRISMA 2020 [^[24]]. Los registros iniciales de la literatura cubrieron todas las entradas recuperadas de las bases de datos y las plataformas de registro de ensayos clínicos. Se utilizó el software EndNote para eliminar los registros duplicados, seguido de una selección primaria basada en los títulos y los resúmenes. Se realizó una nueva selección del texto completo en las publicaciones con textos completos accesibles de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión predefinidos. Para los estudios relevantes registrados en las plataformas de ensayos clínicos (incluidos los ensayos controlados aleatorios y los estudios del mundo real), la evaluación de la calidad de la literatura y la selección se completaron conjuntamente por investigadores especializados en farmacología y estadística médica.

La siguiente información se extrajo de manera uniforme de cada estudio incluido: (1) Información bibliográfica básica: título del artículo, año de publicación y primer autor. (2) Indicadores farmacodinámicos cuantitativos relacionados con la lesión intestinal inducida por irinotecán: puntuación de la diarrea, evaluación de la clasificación del daño patológico intestinal, niveles de expresión de los factores inflamatorios, cuantificación de las proteínas relacionadas con la barrera intestinal y resultados de la detección de la función inmunitaria intestinal. (3) Detalles del régimen de intervención: agentes de intervención, vías de administración y duración de la intervención. (4) Datos del mecanismo farmacológico relacionados con la protección intestinal. La investigación relativa sobre las enzimas y los transportadores relacionados con el metabolismo del irinotecán, la reparación de la barrera intestinal, los cambios en la microbiota intestinal y sus metabolitos, la inmunomodulación intestinal y la regulación de las vías de inflamación intestinal.

2.4. Resultados de la búsqueda

La búsqueda inicial en la literatura arrojó un total de 1806 registros. Después de eliminar 606 registros duplicados utilizando el software EndNote X9.3.3, quedaron 1200 registros. Tras la selección por título y resumen, se excluyeron 255 registros irrelevantes, quedando 945 registros para la evaluación del texto completo. Después de una revisión exhaustiva del texto completo y una selección gradual basada en nuestros criterios de inclusión y exclusión predefinidos, se incluyeron un total de 237 estudios en esta revisión sistemática. El proceso completo de selección de la literatura se ilustra en el diagrama de flujo PRISMA (Figura 1).

3. Metabolismo del CPT-11

Como se describió anteriormente, el proceso in vivo del CPT-11 implica múltiples transformaciones metabólicas, incluida la conversión del profármaco (CPT-11) al metabolito activo (SN-38) y luego al metabolito inactivo (SN-38G). Específicamente, el SN-38 amplifica la citotoxicidad del CPT-11. Su acumulación sustancial en el intestino y el contacto prolongado con las células epiteliales intestinales son factores clave que contribuyen a la aparición de diarrea [^[7],^[11]]. La conversión in vivo del CPT-11 implica principalmente enzimas y transportadores metabolizadores de fármacos localizados en el hígado y el intestino. Se muestra una descripción visual en la Figura 2. Inicialmente, el CPT-11 se administra por vía intravenosa en la circulación sanguínea. El CPT-11 y una pequeña cantidad de SN-38 son captados por los transportadores hepáticos y transformados en SN38 y SN38G por las enzimas metabólicas. Posteriormente, el CPT-11, el SN-38 y el SN-38G se transportan al intestino a través de los transportadores biliares. En el intestino, el SN-38G se reconvierte en SN-38 por las enzimas metabólicas de la microbiota intestinal. Mientras tanto, una porción del CPT-11, el SN-38 y el SN-38G se reabsorben y participan en la circulación enterohepática para una transformación repetida. En esta sección, nos centramos en el metabolismo y la disposición del CPT-11, con especial énfasis en las enzimas y los transportadores metabolizadores de fármacos clave que median la formación de SN-38.

3.1. Butirilcolinesterasa

Las butirilcolinesterasas (BCE) son esterasas inespecíficas sintetizadas por el hígado y que se encuentran principalmente en el plasma. Estas enzimas exhiben una especificidad multisustrato y pueden hidrolizar una variedad de ésteres, péptidos y amidas [^[25],^[26]]. Aunque las BCE exhiben una bioactividad más de 6 veces mayor que las carboxilesterasas hepáticas, su lenta e ineficiente eficiencia catalítica resulta en una contribución mínima a la activación metabólica del CPT-11 [^[7]]. Hasta la fecha, solo se han mencionado en estudios limitados la participación de las BCE en la activación metabólica del CPT-11 en la sangre, pero el grado de su contribución no se ha evaluado sistemáticamente [^[7],^[27]].

3.2. Carboxilesterasas

Las carboxilesterasas (CES) son participantes críticos en la inactivación o desintoxicación de xenobióticos. Se han identificado seis subtipos de CES, entre los cuales la carboxilesterasa 1 (CES1) y la carboxilesterasa 2 (CES2) son los principales enfoques en el estudio del metabolismo de los fármacos [^[28]]. Los informes de investigación han demostrado que la CES1 y la CES2 exhiben una alta homología de secuencia, pero aún presentan diferencias significativas en los sitios de distribución y la especificidad del sustrato [^[29],^[30],^[31]]. Se acepta ampliamente que la CES1 humana se expresa altamente en los hepatocitos, con una expresión menor en tejidos como los riñones, los monocitos, los pulmones y los intestinos, mientras que la CES2 se distribuye predominantemente en los intestinos y los riñones [^[32]]. En las aplicaciones clínicas, la CES1 tiende a metabolizar los sustratos de éster que contienen pequeños alcoholes o grandes grupos acilo, como el temocapril, el oseltamivir y el sacubitril. En contraste, la CES2 es responsable de la activación de los profármacos antitumorales, incluido el irinotecán y la capecitabina [^[28]]. Para el metabolismo del CPT-11, generalmente se cree que la CES2 tiene una mayor afinidad de unión en comparación con la CES1 (aproximadamente 12,5 veces) y es la enzima clave para la conversión del CPT-11 en SN38 [^[33],^[34]]. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la CES1 puede tener un papel igualmente importante que la CES2 [^[29]]. Un estudio demostró que los ratones con deleción de CES1 mostraron una disminución profunda en la conversión del CPT-11 en SN-38. Esta reducción se revirtió eficazmente a los niveles normales en un modelo de ratón transgénico humano CES1, con un aumento del 28,9 % en la producción de SN-38. Estos hallazgos indican que la actividad de la CES1 hepática es un determinante crítico para el metabolismo del CPT-11 [^[35]]. En comparación con el metabolismo hepático, la CES2 intestinal tiene dos ventajas en términos de afinidad de unión y cantidad, lo que le permite mediar más del 99 % de la conversión del CPT-11 en SN-38 [^[34]]. Actualmente, muchos científicos se centran en el desarrollo de potentes inhibidores de la CES2. Se ha demostrado que varios fármacos de moléculas pequeñas, como el remdesivir y el sofosbuvir, pueden inhibir la actividad de la CES2 y, por lo tanto, reducir la formación de SN-38 en el intestino [^[36]]. Además, se ha demostrado que los compuestos naturales derivados de plantas, incluidos la baicaleína y la oroxilina A, reducen significativamente la actividad de la CES2 intestinal y exhiben efectos inhibitorios sobre la activación del CPT-11 [^[37],^[38]].

3.3. Citocromo P450

CYP3A4/5 es una vía metabólica secundaria para la formación de SN38. Bajo la catálisis de CYP3A4/5, el CPT-11 se metaboliza inicialmente en los metabolitos inactivos APC y NPC, que posteriormente se convierten en SN38 mediante CES1 y CES2 en el hígado [^[8]]. Dado que la eficiencia de esta transformación indirecta es mucho menor que la transformación directa de CPT-11, la necesidad de desarrollar fármacos dirigidos es limitada. Los científicos han cambiado su enfoque hacia otras investigaciones. Interesantemente, Vander et al. desarrollaron con éxito un algoritmo de dosificación basado en el fenotipo CYP3A4 para el tratamiento individualizado de irinotecán, lo que puede reducir significativamente la variabilidad interindividual en la exposición a CPT-11 y SN-38 en la medicación clínica [^[39]]. Esto ofrece un potencial para mejorar la predictibilidad de la farmacocinética y los perfiles de toxicidad del CPT-11, y proporciona una base cuantitativa para la implementación de un tratamiento personalizado con CPT-11.

3.4. Uridina difosfato-glucuronosiltransferasa 1A1

La uridina difosfato-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) se expresa ampliamente en el hígado y el tracto gastrointestinal. Como la principal glucurónido deshidrogenasa, es responsable de inactivar la molécula lipofílica SN-38 en el metabolito soluble en agua SN-38G para su eliminación [^[7]]. Los polimorfismos del gen UGT1A1 son un factor importante en la reducción de la actividad de la enzima UGT1A1 y en la alteración de las vías de desintoxicación del CPT-11. De hecho, sus polimorfismos genéticos se han utilizado como biomarcadores para predecir el riesgo de diarrea y ajustar el régimen personalizado de CPT-11 [^[10],^[40]]. Existen diferencias significativas en los polimorfismos del gen UGT1A1 entre diferentes grupos étnicos y poblaciones regionales. Entre los más de 100 sitios polimórficos conocidos de UGT1A1, se ha informado que los genotipos UGT1A1*28 y UGT1A1*6 están más fuertemente asociados con la toxicidad gastrointestinal inducida por CPT-11 [^[10]]. Se ha observado que el genotipo UGT1A1*28 tiene una alta incidencia de aproximadamente el 26-45% en poblaciones africanas o caucásicas. En contraste, el genotipo UGT1A1*6 es más prevalente en las poblaciones asiáticas, con una incidencia de aproximadamente el 20% [^[7],^[10]]. Dada la importante repercusión de los polimorfismos genéticos de UGT1A1, se han realizado numerosos estudios epidemiológicos para optimizar la dosificación individualizada de la medicación durante el uso de CPT-11. Además, varias guías nacionales, incluidas las Guías de la Sociedad Japonesa para el Cáncer de Colon y Recto (JSCCR) y las Guías de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), han propuesto explícitamente recomendaciones para el uso de CPT-11 basadas en la genotipificación de UGT1A1. En términos de terapia de la medicina tradicional china (MTC), Deng et al. encontraron que la decocción ShengJiangXieXin podría reducir eficazmente la toxicidad gastrointestinal inducida por CPT-11 sin afectar la eficacia clínica en pacientes oncológicos con fenotipos mutantes UGT1A1*28 o UGT1A1*6 [^[41]]. Se ha demostrado que la silibinina inhibe la glucuronidación de SN-38 catalizada por UGT1A1*1 y UGT1A1*6, lo que podría provocar interacciones entre hierbas y fármacos [^[42]]. Estos hallazgos proporcionan una valiosa guía para los tratamientos personalizados basados en la genotipificación de UGT1A1.

3.5. β-Glucuronidasa

La β-glucuronidasa (β-GUS), una enzima bacteriana intestinal, se reconoce como un mediador clave de la toxicidad gastrointestinal inducida por la quimioterapia en los mamíferos. En el metabolismo del CPT-11, la β-GUS es responsable de desconyugar SN38G para regenerar SN38. El aumento de la exposición intestinal a este metabolito activo es la causa fundamental de la diarrea. La evidencia acumulada indica que la actividad de la β-GUS intestinal está estrechamente asociada con la aparición de diarrea dependiente de la dosis inducida por CPT-11. En el modelo de rata de diarrea inducida por CPT-11, se ha observado un aumento en la abundancia relativa de bacterias productoras de β-GUS, junto con una mayor actividad de la β-GUS [^[43]]. De manera similar, los datos clínicos han demostrado que la actividad de la β-GUS en pacientes con cáncer colorrectal es 12,1 veces mayor que en individuos sanos [^[44]]. Se considera que la focalización de las bacterias productoras de β-GUS o la inhibición de la actividad de la β-GUS son estrategias viables para aliviar la toxicidad gastrointestinal inducida por irinotecán. Se han identificado sucesivamente varios antibacterianos (como neomicina, cefixima, ciprofloxacina, estreptomicina) e inhibidores específicos (incluidos amoxapina, TCH-3511 y TCH-3562) para mitigar la diarrea mediada por irinotecán [^[10],^[45],^[46],^[47],^[48],^[49],^[50]]. Entre los inhibidores de la β-GUS derivados de productos naturales, Weng et al. identificaron que varios flavonoides naturales, incluidos la escutelareína, la luteolina, la baicaleína, la quercetina y la escutelarina, exhiben una fuerte actividad inhibidora [^[51]]. Bei et al. demostraron que la berberina alivia la toxicidad intestinal al inhibir la actividad de la β-GUS sin afectar la eficacia antitumoral del CPT-11 [^[52]]. Además, varios extractos o fórmulas de la MTC, como el extracto de té verde, la decocción ShengJiangXieXin, la decocción XiaoChaiHu y la decocción DaBuPi, también mostraron efectos inhibitorios positivos [^[53],^[54],^[55],^[56]]. Aunque se considera que el intestino es el principal campo de batalla para los efectos farmacológicos y tóxicos del CPT-11, la mayoría de los inhibidores de la β-GUS existentes están diseñados para reducir la toxicidad de la quimioterapia, con una consideración limitada del impacto en la eficacia antitumoral. Por lo tanto, sigue siendo necesario explorar estrategias de terapia combinada que se dirijan a la β-GUS sin afectar ni reducir la eficacia del CPT-11.

3.6. Polipéptidos de transporte de aniones orgánicos

Los polipéptidos de transporte de aniones orgánicos (OATPs), proteínas de transporte de membrana, exhiben una amplia distribución tisular y especificidad de sustrato y son responsables de los procesos farmacocinéticos de varios fármacos [^[57]]. Los OATPs tienen varios subtipos, entre los cuales OATP1B1 se expresa específicamente en la membrana basolateral de los hepatocitos y es una proteína esencial para la captación de SN38 en el hígado [^[58]]. En un estudio basado en ratones con deleción de OATP1A/B1 y ratones transgénicos humanizados con OATP1A/B1, los investigadores demostraron de manera sólida que solo SN-38 es un sustrato específico para el OATP1B1 humano [^[59]]. Se ha demostrado recientemente que SLCO1B1, el gen codificante de OATP1B1, es altamente polimórfico a nivel genético, lo que puede afectar la exposición in vivo a SN38 y aumentar el riesgo de toxicidad intestinal [^[58]]. De manera similar a los polimorfismos del gen UGT1A1, la distribución de los polimorfismos del gen SLCO1B1 también mostró disparidad racial. Como los dos tipos de mutación más comunes, la mutación -388A>G y 521T>C del gen SLCO1B1 tienen una alta proporción en Europa y el Medio Oriente (59,9% y 14,0%, respectivamente) [^[59]]. En contraste, en las poblaciones asiáticas (como China y Japón), las frecuencias de estas dos mutaciones son de aproximadamente el 70% para 388A>G y el 14,0% para 521T>C, y las mutaciones más comunes fueron SLCO1B1*1b y SLCO1B1*15 (59,9% y 14,0%, respectivamente) [^[60]]. Dado que SN-38 es responsable tanto de la toxicidad gastrointestinal como de la actividad antitumoral, no se han utilizado fármacos dirigidos para el polimorfismo del gen SLCO1B1. Solo se ha informado que algunos de los productos de la MTC inhiben la captación celular de SN38 por OATP1B2, como la baicalina y la capsaicina [^[61],^[62]]. Aunque esto puede ayudar a reducir el riesgo de acumulación de SN-38 en el tracto gastrointestinal, se necesita una mayor investigación para evaluar los cambios en la actividad antitumoral para aplicaciones clínicas.

3.7. Transportadores de casete de unión a ATP

La excreción biliar es la principal vía de eliminación del CPT-11 y sus metabolitos. Los transportadores de casete de unión a ATP (ABC), que incluyen ABCB1 (que codifica P-gp), ABCC2 (que codifica MRP2) y ABCG2 (que codifica BCRP), son responsables de transportar estas sustancias hacia la bilis para su excreción [^[10]]. En la selectividad del transporte, ABCB1 es el principal transportador de eflujo que promueve la excreción biliar de CPT-11 y facilita la permeación de CPT-11/SN38 a través de la barrera hematoencefálica [^[63]]. Sin embargo, ABCC2 y ABCG2 solo participan en el eflujo de SN38 y SN38-G [^[60],^[63]]. A la luz de estas propiedades de transporte, se realizaron varias evaluaciones de fármacos para encontrar estrategias de combinación eficaces. Se ha demostrado que el verapamilo, la ciclosporina A y el talidomida son potentes inhibidores de ABCB1 [^[64],^[65],^[66]]. Se considera que el probenecid y el talidomida son candidatos potenciales para reducir la expresión de ABCC2 en el hígado, inhibiendo así la excreción biliar de SN-38/SN-38-G [^[66],^[67]]. Además, se ha informado que algunos de los productos de la MTC, incluidos la quercetina, la hesperidina y la decocción XiaoChaiHu, modulan los transportadores involucrados en el metabolismo del CPT-11 [^[68],^[69],^[70],^[71],^[72]]. Entre ellos, la decocción XiaoChaiHu se ha destacado por su capacidad para aliviar la diarrea inducida por CPT-11 al tiempo que preserva su eficacia antitumoral, lo que la convierte en un candidato ideal para la terapia de combinación con CPT-11. Los estudios recientes se han centrado en la asociación entre el polimorfismo del gen ABC y las reacciones adversas asociadas con CPT-11 (que involucran neutropenia y diarrea). Sin embargo, la investigación sobre las estrategias farmacoterapéuticas dirigidas a estas variaciones genéticas sigue siendo limitada.

En resumen, hemos revisado las enzimas metabólicas y los transportadores que participan directamente en la disposición del CPT-11. Esto facilitará una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la toxicidad inducida por CPT-11, ayudará a identificar fármacos de combinación con características dirigidas y respaldará la implementación de tratamientos clínicos personalizados más seguros. No obstante, durante la terapia de combinación, sigue siendo necesario sopesar cuidadosamente y enfatizar el equilibrio entre la seguridad y la eficacia del CPT-11.

3.1. Butirilcolinesterasa

Las butirilcolinesterasas (BES) son esterasas inespecíficas sintetizadas por el hígado y que se encuentran principalmente en el plasma. Estas enzimas exhiben una especificidad multisustrato y pueden hidrolizar una variedad de ésteres, péptidos y amidas [^[25],^[26]]. Aunque las BES exhiben más de 6 veces mayor bioactividad que las carboxilesterasas hepáticas, su lenta e ineficiente eficiencia catalítica resulta en una contribución mínima a la activación metabólica del CPT-11 [^[7]]. Hasta la fecha, solo se han mencionado estudios limitados sobre la participación de las BES en la activación metabólica del CPT-11 en la sangre, pero el grado de su contribución no se ha evaluado sistemáticamente [^[7],^[27]].

3.2. Carboxilesterasas

Las carboxilesterasas (CES) desempeñan un papel fundamental en la inactivación o desintoxicación de xenobióticos. Se han identificado seis subtipos de CES, entre los cuales la carboxilesterasa 1 (CES1) y la carboxilesterasa 2 (CES2) son los principales objetos de estudio del metabolismo de los fármacos [^[28]]. Las investigaciones han demostrado que la CES1 y la CES2 presentan una alta homología de secuencia, pero aún así muestran diferencias significativas en los sitios de distribución y la especificidad del sustrato [^[29],^[30],^[31]]. Se acepta ampliamente que la CES1 humana se expresa en gran medida en los hepatocitos, con una expresión menor en tejidos como los riñones, los monocitos, los pulmones y los intestinos, mientras que la CES2 se distribuye predominantemente en los intestinos y los riñones [^[32]]. En las aplicaciones clínicas, la CES1 tiende a metabolizar sustratos éster que contienen pequeños grupos alcohol o grandes grupos acilo, como el temocapril, el oseltamivir y el sacubitrilo. En cambio, la CES2 es responsable de la activación de profármacos antitumorales, incluidos el irinotecán y la capecitabina [^[28]]. En cuanto al metabolismo del CPT-11, se cree generalmente que la CES2 tiene una mayor afinidad de unión en comparación con la CES1 (aproximadamente 12,5 veces mayor) y es la enzima clave para la conversión del CPT-11 en SN38 [^[33],^[34]]. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la CES1 puede desempeñar un papel igualmente importante que la CES2 [^[29]]. Un estudio demostró que los ratones con la CES1 desactivada mostraron una disminución significativa en la conversión del CPT-11 en SN-38. Esta reducción se revirtió eficazmente a niveles normales en un modelo de ratón transgénico humano de CES1, con un aumento de la producción de SN-38 de 28,9 veces. Estos hallazgos indican que la actividad de la CES1 hepática es un determinante crítico para el metabolismo del CPT-11 [^[35]]. En comparación con el metabolismo hepático, la CES2 intestinal presenta ventajas duales tanto en la afinidad de unión como en la cantidad, lo que le permite mediar más del 99% de la conversión del CPT-11 en SN-38 [^[34]]. Actualmente, muchos científicos se centran en el desarrollo de potentes inhibidores de la CES2. Se ha demostrado que varios fármacos de molécula pequeña, como el remdesivir y el sofosbuvir, pueden inhibir la actividad de la CES2 y, por lo tanto, reducir la formación de SN-38 en el intestino [^[36]]. Además, se ha demostrado que los compuestos naturales derivados de plantas, incluidos la baicaleína y la oroxilina A, reducen significativamente la actividad de la CES2 intestinal y exhiben efectos inhibitorios sobre la activación del CPT-11 [^[37],^[38]].

3.3. Citocromo P450

CYP3A4/5 es una vía metabólica secundaria para la formación de SN38. Bajo la catálisis de CYP3A4/5, el CPT-11 se metaboliza inicialmente en los metabolitos inactivos APC y NPC, que posteriormente se convierten en SN38 mediante la CES1 y la CES2 en el hígado [^[8]]. Dado que esta eficiencia de transformación indirecta es mucho menor que la transformación directa del CPT-11, la necesidad de desarrollar fármacos dirigidos es limitada. Los científicos han cambiado su enfoque hacia otras investigaciones. Curiosamente, Vander et al. desarrollaron con éxito un algoritmo de dosificación basado en el fenotipo de CYP3A4 para el tratamiento individualizado del irinotecán, lo que puede reducir significativamente la variabilidad interindividual en la exposición al CPT-11 y al SN-38 en la medicación clínica [^[39]]. Esto ofrece un potencial para mejorar la predictibilidad de la farmacocinética y los perfiles de toxicidad del CPT-11, y proporciona una base cuantitativa para la implementación de un tratamiento personalizado con CPT-11.

3.4. Uridina difosfato-glucuronosiltransferasa 1A1

La uridina difosfato-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) se expresa ampliamente en el hígado y el tracto gastrointestinal. Como la principal glucurónido deshidrogenasa, es responsable de inactivar la molécula lipofílica SN-38 en el metabolito soluble en agua SN-38G para su eliminación [^[7]]. Los polimorfismos del gen UGT1A1 son un factor importante en la reducción de la actividad de la enzima UGT1A1 y el deterioro de las vías de desintoxicación del CPT-11. De hecho, sus polimorfismos genéticos se han utilizado como biomarcadores para predecir el riesgo de diarrea y ajustar el régimen personalizado de CPT-11 [^[10],^[40]]. Existen diferencias significativas en los polimorfismos del gen UGT1A1 entre las diferentes poblaciones étnicas y regionales. Entre los más de 100 sitios polimórficos conocidos de UGT1A1, se ha informado que los genotipos UGT1A1*28 y UGT1A1*6 están más fuertemente asociados con la toxicidad gastrointestinal inducida por CPT-11 [^[10]]. Se ha observado que el genotipo UGT1A1*28 tiene una alta incidencia de aproximadamente el 26-45% en las poblaciones africanas o caucásicas. En contraste, el genotipo UGT1A1*6 es más prevalente en las poblaciones asiáticas, con una incidencia de aproximadamente el 20% [^[7],^[10]]. Dada la importante influencia de los polimorfismos genéticos de UGT1A1, se han realizado numerosos estudios epidemiológicos para optimizar la dosificación individualizada de los medicamentos durante el uso de CPT-11. Además, varias guías nacionales, incluidas las Guías de la Sociedad Japonesa para el Cáncer de Colon y Recto (JSCCR) y las Guías de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), han propuesto explícitamente recomendaciones para el uso de CPT-11 basadas en la genotipificación de UGT1A1. En términos de terapia de la medicina tradicional china (MTC), Deng et al. encontraron que la decocción ShengJiangXieXin podía reducir eficazmente la toxicidad gastrointestinal inducida por CPT-11 sin afectar la eficacia clínica en pacientes oncológicos con fenotipos mutantes UGT1A1*28 o UGT1A1*6 [^[41]]. Se ha demostrado que la silibinina inhibe la glucuronidación de SN-38 catalizada por UGT1A1*1 y UGT1A1*6, lo que podría conducir a interacciones fármaco-hierba [^[42]]. Estos hallazgos proporcionan una valiosa guía para los tratamientos personalizados basados en la genotipificación de UGT1A1.

3.5. β-Glucuronidasa

La β-glucuronidasa (β-GUS), una enzima bacteriana intestinal, se reconoce como un mediador clave de la toxicidad gastrointestinal inducida por la quimioterapia en los mamíferos. En el metabolismo del CPT-11, la β-GUS es responsable de desconjugar el SN38G para regenerar el SN38. El aumento de la exposición intestinal a este metabolito activo es la causa fundamental de la diarrea. La evidencia acumulada indica que la actividad de la β-GUS intestinal está estrechamente asociada con la aparición de diarrea dependiente de la dosis inducida por CPT-11. En el modelo de rata de diarrea inducida por CPT-11, se ha observado un aumento en la abundancia relativa de bacterias productoras de β-GUS, junto con una mayor actividad de la β-GUS [^[43]]. De manera similar, los datos clínicos han demostrado que la actividad de la β-GUS en pacientes con cáncer colorrectal es 12,1 veces mayor que en individuos sanos [^[44]]. Dirigirse a las bacterias productoras de β-GUS o inhibir la actividad de la β-GUS se consideran estrategias viables para aliviar la toxicidad gastrointestinal inducida por el irinotecán. Se han identificado sucesivamente varios antibacterianos (como la neomicina, la cefixima, la ciprofloxacina y la estreptomicina) e inhibidores específicos (incluidos la amoxapina, TCH-3511 y TCH-3562) para mitigar la diarrea mediada por el irinotecán [^[10],^[45],^[46],^[47],^[48],^[49],^[50]]. Para los inhibidores de la β-GUS derivados de productos naturales, Weng et al. identificaron que varios flavonoides naturales, incluidos la escutelarina, la luteolina, la baicaleína, la quercetina y la escutellarina, exhiben una fuerte actividad inhibitoria [^[51]]. Bei et al. demostraron que la berberina alivia la toxicidad intestinal al inhibir la actividad de la β-GUS sin afectar la eficacia antitumoral del CPT-11 [^[52]]. Además, varios extractos o fórmulas de la MTC, como el extracto de té verde, la decocción ShengJiangXieXin, la decocción XiaoChaiHu y la decocción DaBuPi, también mostraron efectos inhibitorios positivos [^[53],^[54],^[55],^[56]]. Aunque el intestino se considera un campo de batalla importante para los efectos farmacológicos y tóxicos del CPT-11, la mayoría de los inhibidores de la β-GUS existentes están diseñados para reducir la toxicidad de la quimioterapia, con una consideración limitada del impacto en la eficacia antitumoral. Por lo tanto, sigue siendo necesario explorar estrategias de terapia combinada que se dirijan a la β-GUS sin afectar o reducir la eficacia del CPT-11.

3.6. Polipéptidos de transporte de aniones orgánicos

Los polipéptidos de transporte de aniones orgánicos (OATPs), proteínas de transporte de membrana, exhiben una amplia distribución tisular y especificidad del sustrato y son responsables de los procesos farmacocinéticos de varios fármacos [^[57]]. Los OATPs tienen varios subtipos, entre los cuales OATP1B1 se expresa específicamente en la membrana basolateral de los hepatocitos y es una proteína esencial para la captación de SN38 en el hígado [^[58]]. En un estudio basado en ratones con la desactivación de OATP1A/B1 y ratones transgénicos humanizados de OATP1A/B1, los investigadores demostraron de manera sólida que solo el SN-38 es un sustrato específico para el OATP1B1 humano [^[59]]. Se ha demostrado recientemente que SLCO1B1, el gen codificante de OATP1B1, es altamente polimórfico a nivel genético, lo que puede afectar la exposición in vivo al SN-38 y aumentar el riesgo de toxicidad intestinal [^[58]]. De manera similar a los polimorfismos del gen UGT1A1, la distribución de los polimorfismos del gen SLCO1B1 también mostró disparidad racial. Como los dos tipos de mutación más comunes, la mutación -388A>G y 521T>C del gen SLCO1B1 tienen una alta proporción en Europa y el Medio Oriente (59,9% y 14,0%, respectivamente) [^[59]]. En contraste, en las poblaciones asiáticas (como China y Japón), las frecuencias de estas dos mutaciones son de aproximadamente el 70% para 388A>G y el 14,0% para 521T>C, y las mutaciones más comunes fueron SLCO1B1*1b y SLCO1B1*15 (59,9% y 14,0%, respectivamente) [^[60]]. Dado que el SN-38 es responsable tanto de la toxicidad gastrointestinal como de la actividad antitumoral, no se han utilizado fármacos dirigidos para el polimorfismo del gen SLCO1B1. Solo se ha informado que algunos de la MTC inhiben la captación celular de SN-38 por OATP1B2, como la baicalina y la capsaicina [^[61],^[62]]. Aunque esto puede ayudar a reducir el riesgo de acumulación de SN-38 en el tracto gastrointestinal, se necesita más investigación para evaluar los cambios en la actividad antitumoral para aplicaciones clínicas.

3.7. Transportadores de casete de unión a ATP

La excreción biliar es la principal vía de eliminación del CPT-11 y sus metabolitos. Los transportadores de casete de unión a ATP (ABC), incluidos ABCB1 (que codifica P-gp), ABCC2 (que codifica MRP2) y ABCG2 (que codifica BCRP), son responsables de transportar estas sustancias hacia la bilis para su excreción [^[10]]. En la selectividad del transporte, ABCB1 es el principal transportador de eflujo que promueve la excreción biliar del CPT-11 y facilita la permeación del CPT-11/SN38 a través de la barrera hematoencefálica [^[63]]. Sin embargo, ABCC2 y ABCG2 solo participan en el eflujo de SN38 y SN-38-G [^[60],^[63]]. A la luz de estas propiedades de transporte, se realizaron varias evaluaciones de fármacos para encontrar estrategias de combinación eficaces. Se ha demostrado que el verapamilo, la ciclosporina A y el talidomida son potentes inhibidores de ABCB1 [^[64],^[65],^[66]]. Se considera que el probenecid y el talidomida son candidatos potenciales para reducir la expresión de ABCC2 en el hígado, inhibiendo así la excreción biliar de SN-38/SN-38-G [^[66],^[67]]. Además, se ha informado que algunos de la MTC, incluida la quercetina, la hesperidina y la decocción XiaoChaiHu, modulan los transportadores involucrados en el metabolismo del CPT-11 [^[68],^[69],^[70],^[71],^[72]]. Entre ellos, la decocción XiaoChaiHu se ha destacado por su capacidad para aliviar la diarrea inducida por CPT-11 al tiempo que preserva su eficacia antitumoral, lo que la convierte en un candidato ideal para la terapia combinada con CPT-11. Estudios recientes se han centrado en la asociación entre el polimorfismo del gen ABC y las reacciones adversas asociadas con CPT-11 (que involucran neutropenia y diarrea). Sin embargo, la investigación sobre las estrategias farmacoterapéuticas dirigidas a estas variaciones genéticas sigue siendo limitada.

En resumen, hemos revisado las enzimas metabólicas y los transportadores que participan directamente en la disposición del CPT-11. Esto facilitará una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la toxicidad inducida por CPT-11, ayudará a identificar fármacos combinados con características dirigidas y respaldará la implementación de tratamientos clínicos personalizados más seguros. No obstante, durante la terapia combinada, sigue siendo necesario sopesar cuidadosamente y enfatizar el equilibrio entre la seguridad y la eficacia del CPT-11.

4. Efectos del CPT-11 y sus metabolitos relacionados en el intestino

Informes previos han indicado que el mecanismo bioquímico de la diarrea inducida por la quimioterapia (DIQ) implica inflamación, disfunción secretora y trastornos gastrointestinales funcionales [^[21]]. Como agente quimioterapéutico típico, el CPT-11 experimenta una biotransformación compleja en el organismo. Una gran cantidad de CPT-11 y SN38 acumulados en el intestino inducirán sucesivamente alteraciones en la estructura y función intestinales, lo que finalmente conducirá a la aparición de diarrea tardía [^[6],^[73]]. En esta sección, nos centraremos en resumir el impacto del CPT-11 y sus metabolitos en la señalización intestinal y las funciones fisiológicas, lo que también se ilustra en la Figura 3.

4.1. Deterioro de la barrera intestinal

La barrera intestinal intacta puede evitar que cuerpos extraños peligrosos (microbios patógenos, endotoxina) atraviesen la mucosa intestinal, al tiempo que facilita la absorción selectiva de nutrientes del lumen intestinal. Esta barrera funcional está constituida colectivamente por la capa de moco, las células epiteliales intestinales, las uniones estrechas (TJs) y la microbiota intestinal. De hecho, el daño a la barrera intestinal es un factor directo de la diarrea inducida por el CPT-11. La capa de moco sirve como primera línea de defensa contra el entorno externo/patógenos que entran en el lumen intestinal, e incluye mucina, péptidos antimicrobianos, lisozimas y otros componentes químicos. La mucina 2 (MUC2), la mucina más conocida, es un componente principal del moco intestinal. Se han observado cambios anormales asociados con la producción y secreción de MUC2 en una variedad de enfermedades inflamatorias intestinales (como la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn) [^[74],^[75],^[76]]. Gibson y colaboradores identificaron lesiones en el colon causadas por cambios en las células caliciformes y la secreción de mucina durante la diarrea inducida por el CPT-11 [^[77]]. Se observaron alteraciones en la expresión del gen MUC en el intestino delgado, lo que demuestra que una mayor secreción y liberación de moco también puede contribuir a la diarrea relacionada con el CPT-11 [^[78]]. Sin embargo, otro estudio informó que el CPT-11 causa un aumento en la secreción de mucina y una disminución neta en las células caliciformes productoras de mucina, lo que puede explicarse por cambios en la expresión de MUC2 y MUC4 en el intestino [^[79]]. El epitelio de la mucosa intestinal es otro factor importante en el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal. El papel fundamental de las células madre intestinales (ISCs) en la regeneración del epitelio intestinal está bien establecido, lo que se logra a través de su autorrenovación y diferenciación en múltiples tipos de células epiteliales intestinales [^[80]]. Un epitelio de la mucosa intestinal sano está compuesto por una variedad de células epiteliales intestinales y complejos intercelulares, que sirven como las vías importantes para el transporte transcelular/fuga paracelular del epitelio de moléculas de fármacos/nutrientes [^[81]]. Estudios previos han sugerido una fuerte correlación positiva entre el daño persistente de las células epiteliales intestinales y el aumento de la permeabilidad intestinal [^[82]]. El CPT-11 y el SN38 perjudican la autorrenovación y la reparación del epitelio intestinal al inhibir la proliferación y la diferenciación de las ISCs [^[83],^[84]]. Por ejemplo, en la evaluación de la citotoxicidad del CPT-11 y el SN-38 sobre las células epiteliales intestinales, los investigadores han identificado características típicas de una acelerada apoptosis celular e inhibición de la proliferación celular [^[85]]. Además, varios estudios han demostrado de manera similar el vínculo inevitable entre el daño a la barrera epitelial intestinal y el aumento de la permeabilidad intestinal asociado con la diarrea inducida por el CPT-11 [^[86],^[87]]. Además del daño directo a las células epiteliales intestinales funcionales, las proteínas de las uniones estrechas (TJs), que mantienen la función normal de la vía paracelular, también desempeñan un papel vital en el apoyo a la barrera física intestinal [^[88]]. Las TJs intestinales están compuestas por varias moléculas de unión, que incluyen la claudina, la ocludina y la ZO-1. En condiciones de estado estacionario, las TJs permiten el paso selectivo de iones y pequeñas moléculas hidrofílicas para evitar que macromoléculas dañinas o la microbiota intestinal entren en el organismo [^[89]]. Sin embargo, después de la exposición al CPT-11, la expresión génica y los niveles de proteína de la claudina, la ocludina y la ZO-1 se reducen significativamente. Este defecto en las TJs promueve la disfunción de la barrera de la mucosa intestinal, la translocación de bacterias intestinales y el desarrollo de diarrea [^[90],^[91]].

4.2. Alteración de la microbiota intestinal y los metabolitos

El papel de la microbiota intestinal en el mantenimiento de la salud del huésped no puede pasarse por alto. Su equilibrio simbiótico con el huésped es beneficioso para mejorar la actividad inmunitaria, promover el metabolismo intestinal y reducir la susceptibilidad a los patógenos [^[92]]. Brandi y colaboradores encontraron que los ratones germivoros eran más resistentes a la diarrea inducida por el CPT-11 que los ratones holoxénicos, lo que confirmó que la microbiota intestinal desempeñaba un papel clave en la toxicidad intestinal del irinotecán [^[93]]. Actualmente, los efectos del CPT-11 sobre los microbios intestinales se pueden resumir en dos categorías. Se observó un cambio significativo en la estructura de la microbiota intestinal en ratas tratadas con CPT-11, con una notable reducción de las bacterias beneficiosas como Lactobacillus y Bifidobacterium [^[43]]. Mahdy y colaboradores investigaron más a fondo las diferencias en la microbiota intestinal derivadas de muestras fecales clínicas, y encontraron que la abundancia de Actinobacteria, Verrucomicrobia, Bifidobacterium y Phascolarctobacterium disminuyó significativamente en el grupo de CPT-11, lo que puede inducir un aumento de la inflamación intestinal [^[94]]. Además del impacto en la composición/estructura microbiana, estudios recientes también han destacado que la toxicidad intestinal mediada por el CPT-11 también puede ser una consecuencia de los metabolitos de la flora intestinal. Los metabolitos microbianos intestinales no solo sirven como mediadores clave de la regulación inmunitaria intestinal, sino que también mejoran la barrera intestinal a través de interacciones bidireccionales con las células epiteliales intestinales [^[95],^[96]]. Estos metabolitos se pueden clasificar en varias clases, que incluyen derivados de productos exógenos (ginsenosido CK, berberina y protopina), metabolitos sintetizados de novo (ácidos grasos de cadena corta y derivados del indol) y metabolitos producidos inicialmente por el huésped y secretados en el lumen, que luego son modificados por los microbios intestinales (ácidos biliares secundarios) [^[96]]. El CPT-11 interrumpe principalmente las funciones metabólicas de las dos últimas categorías. Los ácidos grasos de cadena corta (SCFAs), metabolitos clave derivados de la fermentación microbiana intestinal, incluyen principalmente acetato, propionato y butirato. Sirven como mediadores críticos de la salud del huésped al proporcionar energía a las células epiteliales intestinales y mantener la integridad de la barrera intestinal [^[97]]. El CPT-11 puede afectar a los SCFAs en varios aspectos. En particular, Bacteroides, Akkermansia y Bifidobacterium, que se informó previamente como los principales contribuyentes a la producción de SCFAs [^[97],^[98],^[99],^[100]], exhiben una abundancia significativamente reducida en la disbiosis intestinal inducida por el CPT-11, lo que impide la síntesis de SCFAs [^[54],^[101]]. Además, el CPT-11 y el SN38 acumulados en el lumen intestinal aumentarán la carga tóxica intestinal, lo que obligará a aumentar los requisitos de energía para los procesos de reparación y regeneración del epitelio, lo que a su vez agotará el contenido de SCFAs, especialmente el acetato y el butirato [^[102]]. En última instancia, las alteraciones de los SCFAs mediadas por el CPT-11 promueven la hiperpermeabilidad intestinal, que se caracteriza por una disminución de la secreción de MUC2, una grave disfunción del epitelio intestinal y una reducción de la expresión de las proteínas de las uniones estrechas [^[10],^[54]]. Wang y colaboradores revelaron las alteraciones de los metabolitos endógenos relacionados con la alteración del CPT-11, incluido el metabolismo anormal del triptófano y los ácidos biliares [^[103]]. Se sabe que el metabolismo del triptófano es un contribuyente importante a la homeostasis intestinal, y sus metabolitos son capaces de afectar la función del huésped, como el ácido indolacético (IAA), el formaldehído de indol (IAld) y el ácido acrílico de indol (IA) y el ácido láctico de indol (ILA) [^[104]]. El CPT-11 perjudica el metabolismo del triptófano, lo que altera el equilibrio en el microambiente inmunitario intestinal mantenido por la activación de IAA/IA/IAld/ILA-AHR. El cambio más típico es la alteración de la diferenciación de las células CD4+ en células Th17 y Treg [^[104],^[105]]. Mientras tanto, estudios recientes han destacado que la activación de AHR inducida por los derivados del indol también es beneficiosa para defender la homeostasis de la mucosa intestinal. En concreto, se ha demostrado que la vía IAId-AHR-IL-22 activada reduce eficazmente el daño de la mucosa en ratones [^[106]]. Además, un estudio de cohorte prospectivo reveló que B. intestinalis, que se enriquece después de la quimioterapia con CPT11, exacerba la lesión del epitelio intestinal inducida por el irinotecán a través del metabolito del triptófano, el ácido indol-3-acético (IAA), lo que proporciona una nueva estrategia para predecir la toxicidad individualizada [^[107]]. Los ácidos biliares (BAs) son otra clase de metabolitos microbianos que cumplen funciones fisiológicas fundamentales. Inicialmente, se convierten del colesterol en el hígado en ácidos biliares primarios y se almacenan en la vesícula biliar. Posteriormente, se liberan en el lumen intestinal en respuesta a las demandas del huésped y son modificados por los microbios intestinales para formar ácidos biliares secundarios para las funciones fisiológicas [^[108]]. Como mediador de señalización, la vía Bas-FXR/TGR5 es una de las vías de señalización eficaces en la señalización de los ácidos biliares [^[109],^[110],^[111]]. Estudios previos han demostrado que el CPT-11 puede afectar la homeostasis de los ácidos biliares, lo que podría desencadenar las cascadas de señalización relacionadas con FXR/TGR5 para modular la función de la barrera intestinal o controlar la inflamación [^[110],^[112]]. Además, en el aspecto de la inmunomodulación, Fang y colaboradores demostraron que los trastornos del metabolismo de los ácidos biliares inducidos por el CPT-11 agravaron la supresión de la expresión de IL-10, lo que provocó una grave inflamación intestinal en ratones [^[113]].

4.3. Desregulación inmunitaria intestinal

El sistema inmunitario es responsable de reconocer las amenazas nocivas y movilizar las capacidades de defensa autónomas. Como el órgano inmunitario más grande, el intestino alberga una densa población de células inmunitarias dentro de la capa epitelial, la lámina propia y los tejidos linfoides asociados al intestino, que en conjunto sirven para contrarrestar las posibles amenazas [^[114]]. Como se describió anteriormente, hemos resumido la disfunción intestinal causada por el CPT-11 y sus metabolitos, que incluye la alteración de la barrera intestinal (barrera física, barrera química y barrera microbiana). Esta alteración puede ser una de las causas del microambiente inmunitario alterado. La translocación bacteriana es una característica típica de una barrera alterada por el CPT-11 [^[115],^[116]]. Los estudios han observado que el daño continuo a las células epiteliales intestinales causado por el CPT-11 permite que las bacterias Gram-negativas penetren en la lámina propia intestinal, activando así la transducción de señales y la liberación de citocinas inflamatorias de las células inmunitarias intestinales (macrófagos, neutrófilos) [^[117]]. Recientemente, se realizó un estudio para explorar la correlación entre la microbiota intestinal y las células inmunitarias humanas, y se identificó que Faecalibacterium, Ruminococcus y Akkermansia son la microbiota intestinal más potente para impulsar las respuestas y funciones inmunitarias [^[118]]. Sin embargo, el CPT-11 conduce a una disminución de las abundancias relativas de Ruminococcus y Akkermansia en el tracto intestinal [^[119]], lo que apoya aún más la evidencia de que el CPT-11 puede influir en la función inmunitaria intestinal. Además de la disfunción inmunitaria mediada por la alteración de la barrera inducida por el CPT-11, la citotoxicidad directa del CPT-11 y el SN-38 puede acelerar la apoptosis de las células de las criptas intestinales. Los patrones moleculares asociados al daño (DAMP) de origen propio pueden ser reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en las células inmunitarias, como los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo NOD (NLR), promoviendo así la liberación de citocinas inflamatorias. He et al. demostraron que el CPT-11 puede inducir una inmunidad innata anormal mediante la modulación de la señalización de TLR en las moscas de la fruta [^[120]]. Li et al. encontraron que el CPT-11 puede activar el inflammasoma NLRP3 en los macrófagos para liberar IL-1β/IL-18, lo que contribuye a la aparición de diarrea [^[121]]. Además, los estímulos nocivos persistentes inician aún más las respuestas inmunitarias adaptativas. Xue et al. dilucidaron por primera vez los efectos del CPT-11 sobre la inmunidad sistémica e intestinal en ratas con tumores, y encontraron que el CPT-11 promovió la activación de las células T intestinales al tiempo que inducía una hiporrespuesta de las células del bazo [^[122]]. Fernandes et al. enfatizaron el papel regulador de las células Treg en la mucositis intestinal inducida por el CPT-11 y encontraron que el agotamiento de las células Treg rompió el equilibrio inmunitario original, lo que condujo a respuestas inflamatorias descontroladas, lo que agravó la lesión intestinal, la progresión de la diarrea y la infiltración de neutrófilos [^[123]].

4.4. Inflamación intestinal

El microambiente intestinal representa un entorno potencialmente hostil. No solo tiene una defensa resistente relacionada con la barrera intestinal, sino que la respuesta inflamatoria también puede servir como una medida protectora para que el cuerpo elimine las amenazas nocivas y repare los tejidos dañados [^[124]]. Al detectar posibles amenazas, el cuerpo inicialmente forma un ciclo de retroalimentación positiva basado en la regulación de "células inmunitarias-citocinas". Sin embargo, una vez que este mecanismo regulador falla, la inflamación excesiva e incontrolada causará persistentemente daño tisular [^[125]]. Un estudio reciente informó que varias endotoxinas y exotoxinas poseen una capacidad extremadamente potente para inducir citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IFNγ), que es un efecto en cascada de múltiples transducciones de señal [^[126]]. Este hallazgo explica la acumulación de citocinas inflamatorias después de la administración de CPT-11. Por un lado, el CPT-11 puede causar la translocación bacteriana, lo que aumenta las probabilidades de contacto entre las endotoxinas bacterianas y los macrófagos. Por otro lado, el CPT-11 o el SN-38 actúan como un agente citotóxico, ejerciendo un efecto de inducción similar al de una exotoxina. Como se mencionó anteriormente, la alteración continua de las células epiteliales intestinales causada por el CPT-11 permite que las bacterias Gram-negativas penetren en la lámina propia intestinal, lo que conduce a la producción de grandes cantidades de endotoxinas bacterianas (incluidas las lipopolisacáridos). Esto, a su vez, resulta en la liberación de citocinas inflamatorias asociadas con la señalización TLR4-NF-κB/JNK [^[10]]. En cuanto al efecto exotoxina del CPT-11, los estudios han observado lesiones intestinales graves y una secreción excesiva de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IFN-γ y TNF-α) en un modelo de rata de diarrea inducida por CPT-11 [^[127],^[128]]. El potencial de receptor transitorio anquirina 1 (TRPA1), un sensor para la estimulación celular, ha demostrado estar estrechamente asociado con la inflamación intestinal inducida por el CPT-11. La inhibición de TRPA1 puede mitigar el daño inflamatorio intestinal, reducir la liberación de marcadores inflamatorios (TNF-α, IL-1β, MPO, NF-κB y COX-2) y disminuir los niveles de estrés oxidativo (GSH, MDA y NOx) [^[129]]. Además, la vía del inflammasoma NLRP3-IL1β también es un factor clave en la diarrea inducida por el CPT-11 [^[10],^[121]].

En conclusión, el daño intestinal inducido por el CPT-11 se atribuye a múltiples factores, incluida la inflamación intestinal, la disregulación inmunitaria y la disfunción de la barrera. El resumen actual ayuda a dilucidar las vías específicas por las cuales el CPT-11 afecta la función intestinal e identifica posibles biomarcadores asociados con estas vías. Esto proporciona una visión sistemática del diagnóstico y el tratamiento de la diarrea inducida por el CPT-11.

4.1. Alteración de la barrera intestinal

La barrera intestinal intacta puede prevenir que cuerpos extraños peligrosos (microbios patógenos, endotoxina) atraviesen la mucosa intestinal, al tiempo que facilita la absorción selectiva de nutrientes del lumen intestinal. Esta barrera funcional está constituida colectivamente por la capa de moco, las células epiteliales intestinales, las uniones estrechas (TJs) y la microbiota intestinal. De hecho, la barrera intestinal dañada es un factor directo de la diarrea inducida por el CPT-11. La capa de moco sirve como la primera línea de defensa contra el entorno/patógenos externos que ingresan al lumen intestinal, que incluyen mucina, péptidos antimicrobianos, lisozimas y otros componentes químicos. La mucina 2 (MUC2), la mucina más conocida, es un componente principal del moco intestinal. Se han observado cambios anormales asociados con la producción y secreción de MUC2 en una variedad de enfermedades inflamatorias intestinales (como la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn) [^[74],^[75],^[76]]. Gibson et al. identificaron lesiones del colon causadas por cambios en las células caliciformes y la secreción de mucina durante la diarrea inducida por el CPT-11 [^[77]]. Se observaron alteraciones en la expresión del gen MUC en el intestino delgado, lo que demuestra que la aceleración de la secreción y liberación de moco también puede contribuir a la diarrea relacionada con el CPT-11 [^[78]]. Sin embargo, otro estudio informó que el CPT-11 causa un aumento en la secreción de mucina y una disminución neta en las células caliciformes productoras de mucina, lo que puede explicarse por los cambios en la expresión de MUC2 y MUC4 en el intestino [^[79]]. El epitelio de la mucosa intestinal es otro factor importante en el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal. El papel fundamental de las células madre intestinales (ISCs) en la regeneración del epitelio intestinal está bien establecido, lo que se logra a través de su autorrenovación y diferenciación en múltiples tipos de células epiteliales intestinales [^[80]]. Un epitelio de la mucosa intestinal saludable está compuesto por una variedad de células epiteliales intestinales y complejos intercelulares, que sirven como las vías importantes para el transporte transcelular/fuga paracelular de moléculas de fármacos/nutrientes [^[81]]. Estudios previos han sugerido una fuerte correlación positiva entre el daño persistente de las células epiteliales intestinales y el aumento de la permeabilidad intestinal [^[82]]. El CPT-11 y el SN38 alteran la autorrenovación y la reparación del epitelio intestinal al inhibir la proliferación y la diferenciación de las ISCs [^[83],^[84]]. Por ejemplo, en la evaluación de la citotoxicidad del CPT-11 y el SN-38 en las células epiteliales intestinales, los investigadores han identificado características típicas de la apoptosis celular acelerada y la inhibición de la proliferación celular [^[85]]. Además, varios estudios han demostrado de manera similar el vínculo inevitable entre el daño de la barrera del epitelio intestinal y el aumento de la permeabilidad intestinal asociada con la diarrea inducida por el CPT-11 [^[86],^[87]]. Además del daño directo a las células epiteliales intestinales funcionales, las proteínas de las uniones estrechas (TJs), que mantienen la función normal de la vía paracelular, también desempeñan un papel vital en el apoyo de la barrera física intestinal [^[88]]. Las TJs intestinales están compuestas por varias moléculas de unión, que incluyen claudina, ocludina y ZO-1. En condiciones de estado estacionario, las TJs permiten selectivamente el paso de iones y pequeñas moléculas hidrofílicas para evitar que macromoléculas o microbiota intestinales dañinas ingresen al cuerpo [^[89]]. Sin embargo, después de la exposición al CPT-11, la expresión génica y los niveles de proteína de claudina, ocludina y ZO-1 se reducen significativamente. Este defecto en las TJs promueve la disfunción de la barrera de la mucosa intestinal, la translocación bacteriana y el desarrollo de diarrea [^[90],^[91]].

4.2. La alteración de la microbiota intestinal y los metabolitos

El papel de la microbiota intestinal en el mantenimiento de la salud del huésped no puede ser ignorado. Su equilibrio simbiótico con el huésped es beneficioso para mejorar la actividad inmunitaria, promover el metabolismo intestinal y reducir la susceptibilidad a patógenos [^[92]]. Brandi y colaboradores encontraron que los ratones libres de gérmenes eran más resistentes a la diarrea inducida por CPT-11 que los ratones holoxénicos, lo que confirmó que la microbiota intestinal desempeñaba un papel clave en la toxicidad intestinal del irinotecán [^[93]]. Actualmente, los efectos del CPT-11 sobre los microbios intestinales pueden resumirse en dos categorías. Se observó un cambio significativo en la estructura de la microbiota intestinal en ratas tratadas con CPT-11, con una notable reducción de bacterias beneficiosas como Lactobacillus y Bifidobacterium [^[43]]. Mahdy y colaboradores investigaron más a fondo las diferencias en la microbiota intestinal derivadas de muestras fecales clínicas, y encontraron que la abundancia de Actinobacteria, Verrucomicrobia, Bifidobacterium y Phascolarctobacterium disminuyó significativamente en el grupo tratado con CPT-11, lo que puede inducir un aumento de la inflamación intestinal [^[94]]. Además del impacto en la composición/estructura microbiana, estudios recientes también han destacado que la toxicidad intestinal mediada por el CPT-11 también puede ser una consecuencia de los metabolitos de la flora intestinal. Los metabolitos microbianos intestinales no solo sirven como mediadores clave de la regulación inmunitaria intestinal, sino que también mejoran la barrera intestinal a través de interacciones bidireccionales con las células epiteliales intestinales [^[95],^[96]]. Estos metabolitos se pueden clasificar en varias clases, incluyendo derivados de productos exógenos (ginsenosido CK, berberina y protopina), metabolitos sintetizados de novo (ácidos grasos de cadena corta y derivados del indol) y metabolitos producidos inicialmente por el huésped y secretados en la luz, que luego son modificados por los microbios intestinales (ácidos biliares secundarios) [^[96]]. El CPT-11 interrumpe principalmente las funciones metabólicas de las dos últimas categorías. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), metabolitos clave derivados de la fermentación microbiana intestinal, incluyen principalmente acetato, propionato y butirato. Sirven como mediadores críticos de la salud del huésped al proporcionar energía a las células epiteliales intestinales y mantener la integridad de la barrera intestinal [^[97]]. El CPT-11 puede afectar a los AGCC en varios aspectos. En particular, Bacteroides, Akkermansia y Bifidobacterium, que se han informado previamente como contribuyentes dominantes a la producción de AGCC [^[97],^[98],^[99],^[100]], exhiben una abundancia significativamente reducida en la disbiosis intestinal inducida por el CPT-11, lo que dificulta la síntesis de AGCC [^[54],^[101]]. Además, el CPT-11 y el SN38 acumulados en la luz intestinal aumentarán la carga tóxica intestinal, lo que obligará a aumentar los requerimientos energéticos para los procesos de reparación y regeneración epitelial, lo que a su vez agotará el contenido de AGCC, especialmente acetato y butirato [^[102]]. En última instancia, las alteraciones de los AGCC mediadas por el CPT-11 promueven la hiperpermeabilidad intestinal, que se caracteriza por una disminución de la secreción de MUC2, una grave disfunción del epitelio intestinal y una reducción de la expresión de las proteínas de unión estrecha [^[10],^[54]]. Wang y colaboradores revelaron las alteraciones de los metabolitos endógenos relacionados con la alteración inducida por el CPT-11, incluyendo un metabolismo anormal del triptófano y los ácidos biliares [^[103]]. Se sabe que el metabolismo del triptófano es un contribuyente importante a la homeostasis intestinal, y sus metabolitos son capaces de afectar la función del huésped, como el ácido indolacético (AIA), el formaldehído de indol (IAld) y el ácido acrílico de indol (AIA), y el ácido láctico de indol (AIL) [^[104]]. El CPT-11 perjudica el metabolismo del triptófano, lo que altera el equilibrio en el microambiente inmunitario intestinal mantenido por la activación de AIA/IA/IAld/ILA-AHR. El cambio más típico es la alteración de la diferenciación de las células T CD4+ en células Th17 y Treg [^[104],^[105]]. Mientras tanto, estudios recientes han destacado que la activación de AHR inducida por los derivados del indol también es beneficiosa para defender la homeostasis de la mucosa intestinal. En concreto, se ha demostrado que la vía activada IAId-AHR-IL-22 reduce eficazmente el daño de la mucosa en ratones [^[106]]. Además, un estudio de cohorte prospectivo reveló que B. intestinalis, que se enriquece después de la quimioterapia con CPT11, exacerba la lesión del epitelio intestinal inducida por el irinotecán a través del metabolito del triptófano, el ácido indol-3-acético (AIA), lo que proporciona una nueva estrategia para predecir la toxicidad individualizada [^[107]]. Los ácidos biliares (AB) son otra clase de metabolitos microbianos que cumplen funciones fisiológicas fundamentales. Inicialmente se convierten del colesterol en el hígado en AB primarios y se almacenan en la vesícula biliar. Posteriormente, se liberan en la luz intestinal en respuesta a las demandas del huésped y se modifican por los microbios intestinales para formar AB secundarios para funciones fisiológicas [^[108]]. Como mediador de señalización, la vía Bas-FXR/TGR5 es una de las vías de regulación eficaces en la señalización de los AB [^[109],^[110],^[111]]. Estudios previos han demostrado que el CPT-11 puede afectar la homeostasis de los ácidos biliares, lo que podría desencadenar cascadas de señalización relacionadas con FXR/TGR5 para modular la función de la barrera intestinal o controlar la inflamación [^[110],^[112]]. Además, en el aspecto de la inmunomodulación, Fang y colaboradores demostraron que los trastornos del metabolismo de los ácidos biliares inducidos por el CPT-11 agravaron la supresión de la expresión de IL-10, lo que provocó una grave inflamación intestinal en ratones [^[113]].

4.3. Desregulación inmune intestinal

El sistema inmunitario es responsable de reconocer las amenazas dañinas y movilizar las capacidades de defensa autónomas. Como el órgano inmunitario más grande, el intestino alberga una densa población de células inmunitarias dentro de la capa epitelial, la lámina propia y los tejidos linfoides asociados al intestino, que en conjunto sirven para contrarrestar las posibles amenazas [^[114]]. Como se describió anteriormente, hemos resumido la disfunción intestinal causada por el CPT-11 y sus metabolitos, lo que incluye la interrupción de la barrera intestinal (barrera física, barrera química y barrera microbiana). Esta interrupción puede ser una de las causas del microambiente inmunitario alterado. La translocación bacteriana es una característica típica de una barrera alterada por el CPT-11 [^[115],^[116]]. Los estudios han observado que el daño continuo a las células epiteliales intestinales causado por el CPT-11 permite que las bacterias Gram-negativas penetren en la lámina propia intestinal, lo que activa la transducción de señales y la liberación de citocinas inflamatorias de las células inmunitarias intestinales (macrófagos, neutrófilos) [^[117]]. Recientemente, se realizó un estudio para explorar la correlación entre la microbiota intestinal y las células inmunitarias humanas, y se identificó que Faecalibacterium, Ruminococcus y Akkermansia son la microbiota intestinal más potente para impulsar las respuestas y funciones inmunitarias [^[118]]. Sin embargo, el CPT-11 conduce a una disminución de las abundancias relativas de Ruminococcus y Akkermansia en el tracto intestinal [^[119]], lo que apoya aún más la evidencia de que el CPT-11 puede influir en la función inmunitaria intestinal. Además de la disfunción inmunitaria mediada por la interrupción de la barrera inducida por el CPT-11, la citotoxicidad directa del CPT-11 y el SN-38 puede acelerar la apoptosis de las células de las criptas intestinales. Los patrones moleculares asociados al daño (PAMP) de origen propio pueden ser reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en las células inmunitarias, como los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo NOD (NLR), lo que promueve la liberación de citocinas inflamatorias. He y colaboradores demostraron que el CPT-11 puede inducir una inmunidad innata anormal al modular la señalización de TLR en las moscas de la fruta [^[120]]. Li y colaboradores encontraron que el CPT-11 puede activar el inflammasoma NLRP3 en los macrófagos para liberar IL-1β/IL-18, lo que contribuye a la aparición de diarrea [^[121]]. Además, los estímulos nocivos persistentes inician aún más las respuestas inmunitarias adaptativas. Xue y colaboradores dilucidaron por primera vez los efectos del CPT-11 sobre la inmunidad sistémica e intestinal en ratas con tumores, y encontraron que el CPT-11 promovió la activación de las células T intestinales al tiempo que inducía una hiporrespuesta de las células del bazo [^[122]]. Fernandes y colaboradores enfatizaron el papel regulador de las células Treg en la mucositis intestinal inducida por el CPT-11 y encontraron que el agotamiento de las células Treg rompió el equilibrio inmunitario original, lo que provocó respuestas inflamatorias descontroladas, lo que agravó la lesión intestinal, la progresión de la diarrea y la infiltración de neutrófilos [^[123]].

4.4. Inflamación intestinal

El microambiente intestinal representa un entorno potencialmente hostil. No solo tiene una defensa resistente relacionada con la barrera intestinal, sino que la respuesta inflamatoria también puede servir como una medida protectora para que el cuerpo elimine las amenazas dañinas y repare los tejidos dañados [^[124]]. Al detectar posibles amenazas, el cuerpo forma inicialmente un bucle de retroalimentación positiva basado en la regulación de "células inmunitarias-citocinas". Sin embargo, una vez que este mecanismo regulador falla, la inflamación excesiva y descontrolada causará persistentemente daño tisular [^[125]]. Un estudio reciente informó que varias endotoxinas y exotoxinas poseen una capacidad extremadamente potente para inducir citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IFNγ), que es un efecto en cascada de múltiples transducciones de señales [^[126]]. Este hallazgo explica la acumulación de citocinas inflamatorias después de la administración de CPT-11. Por un lado, el CPT-11 puede causar translocación bacteriana, lo que aumenta las probabilidades de contacto entre las endotoxinas bacterianas y los macrófagos. Por otro lado, el CPT-11 o el SN-38 actúan como un agente citotóxico, ejerciendo un efecto de inducción similar al de una exotoxina. Como se mencionó anteriormente, la interrupción continua de las células epiteliales intestinales causada por el CPT-11 permite que las bacterias Gram-negativas penetren en la lámina propia intestinal, lo que conduce a la producción de grandes cantidades de endotoxinas bacterianas (incluidas las lipopolisacáridos). Esto resulta posteriormente en la liberación de citocinas inflamatorias asociadas con la señalización TLR4-NF-κB/JNK [^[10]]. Para el efecto exotoxina del CPT-11, los estudios han observado lesiones intestinales graves y una secreción excesiva de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IFN-γ y TNF-α) en un modelo de ratón de diarrea inducida por CPT-11 [^[127],^[128]]. El receptor transitorio anquirina 1 (TRPA1), un sensor para la estimulación celular, ha demostrado estar estrechamente asociado con la inflamación intestinal inducida por el CPT-11. La inhibición de TRPA1 puede mitigar el daño inflamatorio intestinal, reducir la liberación de marcadores inflamatorios (TNF-α, IL-1β, MPO, NF-κB y COX-2) y disminuir los niveles de estrés oxidativo (GSH, MDA y NOx) [^[129]]. Además, la vía del inflammasoma NLRP3-IL1β también es un factor clave en la diarrea inducida por el CPT-11 [^[10],^[121]].

En conclusión, el daño intestinal inducido por el CPT-11 se atribuye a múltiples factores, incluyendo la inflamación intestinal, la desregulación inmune y la disfunción de la barrera. El resumen actual ayuda a dilucidar las vías específicas por las cuales el CPT-11 afecta la función intestinal e identifica posibles biomarcadores asociados con estas vías. Esto proporciona una visión sistemática del diagnóstico y el tratamiento de la diarrea inducida por el CPT-11.

5. Intervenciones terapéuticas para la diarrea inducida por el CPT-11

Basándonos en la interacción mencionada anteriormente entre el CPT-11 y el huésped, encontramos que las estrategias de intervención multi-objetivo fueron más eficaces para reducir la incidencia de la diarrea causada por el CPT-11. En esta sección, primero revisamos los enfoques de manejo clínico existentes, seguidos de una descripción general de los estudios clínicos/preclínicos sobre candidatos terapéuticos dirigidos, con especial énfasis en el papel y los mecanismos de la medicina tradicional china (MTC).

5.1. Manejo clínico

SPANISH TRANSLATION:

El CPT-11 se clasifica como un agente quimioterapéutico, y el control de la toxicidad intestinal se basa principalmente en los protocolos de manejo de la CID. Dado que la gravedad de la CID está estrechamente relacionada con el tipo, el régimen y la dosis de los agentes quimioterapéuticos, con el fin de definir los niveles de CID y desarrollar un protocolo de manejo universal, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) ha definido los niveles de riesgo de CID basándose en el estado de la defecación de los pacientes y el grado de deterioro funcional en las actividades diarias. Estos niveles de riesgo se detallan en los últimos Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE, Versión 5.0), que describen las manifestaciones correspondientes para los grados de diarrea (del Grado 1 al Grado 5) [^[130]]. Además, las guías emitidas por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) correlacionan los grados de diarrea mencionados anteriormente con los síntomas clínicos (incluida la fiebre, el sangrado gastrointestinal) para definir el grado de CID como diarrea grave/no grave. También proponen medicamentos recomendados como el loperamida y el octreótido [^[131]]. El loperamida, un agonista del receptor opioide, puede controlar eficazmente la diarrea al reducir la motilidad intestinal, inhibir la secreción intestinal, prolongar la retención intestinal y mejorar el tono del esfínter anal [^[132]]. El octreótido, un inhibidor de la COX2, estimula la tromboxana A2 para inhibir la secreción de cloruro y agua por las células epiteliales intestinales y se utiliza ampliamente para la diarrea grave causada por el CPT-11 [^[131]]. Aunque estos fármacos pueden aliviar eficazmente los síntomas, aún plantean riesgos potenciales cuando se administran de forma continua durante la quimioterapia o cuando se utilizan para controlar la diarrea inducida por dosis altas de CPT-11. Por ejemplo, el loperamida puede inducir íleo paralítico, mientras que el octreótido puede causar arritmias, estreñimiento, cólicos abdominales y náuseas. Además, también se ha informado que fármacos clínicos como el talidomida, el fenobarbital y la budesonida modulan el metabolismo del CPT-11/el microambiente intestinal para mitigar la diarrea. Xu et al. proporcionaron un resumen detallado de sus mecanismos de acción, regímenes de dosificación y posibles efectos adversos [^[10]]. Es evidente que estas terapias actuales son generalmente no específicas y se dirigen a la regulación de un solo eslabón, lo que exhibe una eficacia limitada e inevitables reacciones adversas cuando se utilizan para aliviar la diarrea relacionada con el CPT-11. En particular, el equilibrio entre seguridad y eficacia plantea importantes desafíos para los clínicos a la hora de prescribir estos medicamentos. Por lo tanto, es necesario desarrollar estrategias terapéuticas con menos efectos secundarios o una eficacia superior.

5.2. Estudios preclínicos

Dadas las limitaciones de las estrategias de manejo clínico actuales, el desarrollo de fármacos de precisión implicados en la diarrea inducida por el CPT-11 sigue siendo un objetivo científico de exploración. Aquí, revisamos los posibles agentes que se están investigando actualmente en estudios preclínicos, incluidos los fármacos químicos de moléculas pequeñas y los productos naturales derivados de la Medicina Tradicional China (MTC).

5.2.1. Fármacos químicos de moléculas pequeñas

Los fármacos químicos de moléculas pequeñas han mantenido constantemente una posición dominante en el desarrollo de la medicina de precisión. Algunos fármacos específicos que alivian la diarrea inducida por el CPT-11 se resumen en la Tabla 1, y las vías reguladoras relacionadas incluyen enzimas/transportadores metabólicos importantes, receptores de transducción de señales y citocinas. LE-77, un compuesto de moléculas pequeñas, se identificó por primera vez y se utilizó para tratar la toxicidad intestinal inducida por el irinotecán por Cao et al. Informaron que LE-77 funciona como un modulador dual para ejercer efectos terapéuticos. Por un lado, puede inhibir la actividad intestinal de la CES2 para reducir la exposición intestinal a la SN-38. Por otro lado, ayuda a activar el receptor de señalización FXR para ejercer efectos antiinflamatorios y protectores sobre la mucosa intestinal [^[133]]. El antagonista del receptor de la interleucina-1 humana recombinante (rhIL-1Ra) es un inhibidor específico de la citocina IL-1. Wang et al. evaluaron los efectos protectores del rhIL-1Ra en ratones con mucositis inducida por CPT-11, y encontraron que aliviaba la inflamación intestinal y la apoptosis de las criptas mediante la intervención del ciclo celular, protegiendo así eficazmente a las células epiteliales intestinales del daño [^[134]]. Se sabe que la mucositis inducida por el CPT-11 está asociada con la activación del receptor inmunitario innato TLR4. Un estudio ha identificado que IAXO-102 puede atenuar la inflamación gastrointestinal causada por el CPT-11 al interferir selectivamente con el receptor TLR4. Recientemente, los adsorbentes de carbono también han mostrado aplicaciones prometedoras en el tratamiento de la diarrea relacionada con el CPT-11. AST-120, un adsorbente oral compuesto por partículas de carbonato poroso, tiene una gran capacidad de adsorción para los fármacos camptotecínicos, lo que es beneficioso para adsorber el CPT-11 y la SN-38 presentes en el lumen intestinal para reducir la exposición intestinal y aliviar la diarrea [^[135],^[136]]. Sin duda, el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas ha ampliado significativamente las opciones de tratamiento para la diarrea inducida por el CPT-11. Sin embargo, el modelo de intervención de un solo objetivo actual aún no puede satisfacer las estrategias de desintoxicación de múltiples vías necesarias para tratar la diarrea inducida por el CPT-11. Además, otras preocupaciones de seguridad, especialmente el riesgo de hepatotoxicidad inducida por fármacos que se dirigen a las enzimas/transportadores metabólicos relacionados con el CPT-11, aún deben evaluarse a fondo.

5.2.2. MTC de fuentes naturales

Las MTC se refieren a sustancias o preparaciones medicinales aplicadas bajo la guía de la teoría de la MTC. Desde las civilizaciones antiguas, las MTC se han utilizado para el mantenimiento de la salud y el tratamiento de enfermedades en toda la región asiática [^[146]]. En los últimos años, las MTC han sido reconocidas como medicinas complementarias y alternativas en los países occidentales, y se combinan comúnmente con otros productos farmacéuticos para lograr una eficacia terapéutica superior y aliviar los efectos secundarios adversos [^[27],^[146],^[147]]. La evidencia indica que las fórmulas/extractos de MTC con efectos sinérgicos de múltiples vías pueden ser una valiosa fuente para desarrollar terapias de múltiples objetivos para enfermedades complejas. Como se ilustra en la Figura 4, la MTC puede ejercer efectos reguladores en varias etapas del metabolismo del CPT-11 y la función intestinal en diferentes grados. En esta sección, hemos resumido sistemáticamente las fórmulas/extractos/compuestos de MTC actualmente estudiados que se dirigen a estos procesos, como se presenta en la Tabla 2. Al mismo tiempo, explicamos los mecanismos reguladores subyacentes utilizando ejemplos representativos de MTC.

Enzimas/transportadores metabólicos

La actividad/expresión de las enzimas/transportadores metabólicos afecta directamente la exposición in vivo del CPT-11 y sus metabolitos. Se ha informado que varias MTC pueden aliviar la diarrea inducida por el CPT-11 a través de esta vía. ShengJiangXieXin Decoction (SJXXD), una fórmula clásica compuesta por ocho hierbas, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la diarrea/gastroenteritis relacionada con bacterias o quimioterapia [^[201]]. Guan et al. encontraron que este efecto protector podría explicarse por la regulación de la SJXXD sobre las enzimas y los transportadores metabólicos. Esta fórmula no solo reduce la expresión de Mrp-2 y P-gp en el hígado para evitar el transporte de CPT-11 y sus metabolitos a través de la vía "biliar-intestinal", sino que también aumenta la expresión de las UGT intestinales para acelerar la conversión metabólica de la SN-38 a la SN-38G. Esto reduce directamente la exposición intestinal al CPT-11/SN-38, aliviando así el daño [^[71]]. De manera similar, XiaoChaiHu Decoction (XCHD) también reduce la toxicidad intestinal al afectar el proceso farmacocinético del CPT-11 y sus metabolitos, lo que puede atribuirse a sus efectos inhibitorios sobre los transportadores de eflujo (ABCB1, ABCC2, ABCG2) y la actividad de la β-GUS intestinal, al tiempo que aumenta la expresión y la actividad de las UGT intestinales. Estos factores dan como resultado una excreción biliar alterada y una acumulación intestinal reducida de CPT-11, SN-38 y SN-38G [^[72],^[160],^[162]]. Además, otras fórmulas o componentes de MTC, como SiShen Pill, WeiChangAn Pill, extracto de té verde, berberina y genisteína, también reducen la exposición intestinal al CPT-11 y la SN38 a través de la vía de la enzima/transportador metabólico para ejercer efectos antidiarreicos [^[52],^[54],^[70],^[171],^[172]].

Microbiota intestinal

La flora intestinal está muy relacionada con la salud del huésped. En particular, el papel de la MTC en la restauración de la homeostasis de la microbiota intestinal para inhibir la aparición de enfermedades ha sido ampliamente informado. Se ha establecido que el CPT-11 induce una disbiosis de la microbiota intestinal, caracterizada por un aumento de la abundancia relativa de Bacteroides y una disminución de la abundancia relativa de Lactobacillus. Pogostemon cablin, una planta con homología medicinal y alimentaria, puede mejorar significativamente los síntomas de la diarrea causada por el CPT-11. Li et al. encontraron además que esta eficacia puede atribuirse al efecto indirecto de la microbiota intestinal. Los gránulos de Pogostemon cablin regulan beneficiosamente la estructura de la comunidad microbiana intestinal, incluido el aumento de la abundancia relativa de Bacteroides y el aumento de la abundancia relativa de Lactobacillus, restaurando así la homeostasis de la microbiota intestinal [^[169]]. XCHD se utiliza ampliamente para aliviar la diarrea inducida por el CPT-11 [^[161]]. Wang et al. encontraron que tiene ventajas regulatorias holísticas y específicas. En general, esta fórmula puede modular la estructura de la microbiota intestinal, con un aumento significativo de la abundancia de filos beneficiosos, como Firmicutes y Bacteroidetes. Además, la baicaleína, un componente activo en el XCHD, se une específicamente al metabolito microbiano β-GUS para inhibir la actividad enzimática, reduciendo así la exposición intestinal a la SN-38 [^[53]]. De manera similar, las flavonas totales de la raíz de regaliz pueden reducir la abundancia de bacterias productoras de β-GUS (como Escherichia coli y Clostridium spp.) al tiempo que aumentan la abundancia de bacterias productoras de AGCC (Roseburia spp.), aliviando eficazmente la colitis inducida por el CPT-11 [^[183]].

Barrera intestinal

Como un sistema de defensa esencial del intestino, la barrera intestinal es responsable de proporcionar una protección robusta contra los microorganismos patógenos internos y externos. En los últimos años, el papel de la MTC en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la alteración de la barrera intestinal ha llamado gradualmente la atención. PHY906, una fórmula de MTC estandarizada derivada de la decocción de HuangQin, se desarrolló inicialmente como un adyuvante antitumoral para mejorar los índices terapéuticos y mitigar los efectos secundarios de varios agentes quimioterapéuticos, incluidos el sorafenib, el irinotecán y la capecitabina [^[202]]. Debido a su prometedora actividad antitumoral y su potencial para mejorar las reacciones adversas, PHY906 se está investigando actualmente en múltiples ensayos clínicos. En la mejora de la diarrea inducida por el CPT-11, los estudios han demostrado los efectos positivos de PHY906 en la regulación de la barrera intestinal y la inflamación. Por un lado, PHY906 promueve la regeneración de las células intestinales a través de la vía de señalización Wnt para reparar el daño epitelial intestinal. Por otro lado, reduce la infiltración de neutrófilos o macrófagos para mitigar la inflamación intestinal [^[151]]. HuangLianJieDu Decoction (HLJDD), una fórmula de MTC compuesta por cuatro hierbas, es conocida por su eficacia antiinflamatoria, antioxidante y antipirética. Estudios recientes han explorado su potencial como terapia adyuvante para la CID. En la diarrea inducida por el CPT-11, el pretratamiento con HLJDD puede mantener los niveles de CD44 en las células de las criptas en renovación, mejorando así la actividad de la vía Wnt/β-catenina para mantener la rápida renovación celular, previniendo eficazmente el daño de la barrera intestinal [^[167]]. De manera similar, la SJXXD promueve la regeneración de las células madre intestinales para mantener la función normal de las células epiteliales intestinales [^[55]].

Inmunidad intestinal

Se sabe que la disfunción inmune intestinal asociada con el CPT-11 también aumenta el riesgo de diarrea, y se ha descubierto que varias fórmulas de la medicina tradicional china (MTC) restauran la homeostasis inmune. Deng et al. informaron que SJXXD aumentó los linfocitos CD4+ T/CD8+ T en la mucosa intestinal y mejoró la expresión de la inmunoglobulina A secretora (SIgA), resistiendo así la diarrea asociada con la deficiencia inmune intestinal inducida por el CPT-11 [^[55]]. El extracto acuoso de Prunus mume elevó la relación CD4/CD8 en el colon, ejerciendo efectos inmunomoduladores positivos para aliviar la diarrea [^[187]].

Inflamación intestinal

La inflamación es una señal de peligro en diversas enfermedades. La MTC puede mitigar la diarrea al bloquear la cascada inflamatoria desencadenada por el CPT-11 y reducir la producción de citocinas inflamatorias. Se ha informado que la Decocción GeGenQinLian tiene un valor clínico similar al de la Decocción HuangQin. Cheng et al. identificaron que sus efectos positivos sobre la inhibición de la inflamación y la reparación de la barrera de la mucosa intestinal dependen de la vía PI3K/AKT/NF-κB, basándose en el análisis bioinformático combinado con el análisis experimental [^[165]]. La teoría de la MTC se origina en la sistematización de las prácticas clínicas de los antiguos médicos chinos. Según esta teoría y las propiedades de las hierbas, la Fórmula ShuBuWenShenGuChang es beneficiosa para inhibir la diarrea y aliviar el dolor gastrointestinal. Zhang et al. investigaron su eficacia contra la diarrea inducida por el CPT-11. Se encontró que esta fórmula inhibe la activación de la vía TLR4/NF-κB/NLRP-3 para aliviar la inflamación intestinal [^[173]]. La Fórmula HeZhong, una fórmula de MTC reconstituida basada en la teoría de la MTC y la práctica clínica moderna, tiene como objetivo aliviar la toxicidad gastrointestinal causada por la quimioterapia en pacientes con cáncer. Para la diarrea inducida por el CPT-11, Wang et al. encontraron que el mecanismo terapéutico puede estar relacionado con la inhibición de la activación del inflamasoma AIM2 y la reducción de la secreción de citocinas inflamatorias, lo que a su vez disminuye la inflamación de la mucosa intestinal y la apoptosis celular [^[174]]. Además, fórmulas bien conocidas como la Decocción BanXiaXieXin y la Decocción ShengJiangXieXin han demostrado su potencial para bloquear la inflamación intestinal, proporcionando evidencia para su aplicación en el tratamiento de la diarrea relacionada con el CPT-11 [^[154],^[156],^[158],^[203],^[204]].

Metabolismo endógeno intestinal

Los metabolitos endógenos desempeñan funciones duales tanto en la transducción de señales como en la ejecución funcional. La intervención de la MTC en la alteración de los metabolitos endógenos causada por el CPT-11 puede ser una razón importante de sus efectos protectores. La Decocción HuangQin, un compuesto típico de la medicina tradicional china, alivia la diarrea al regular el metabolismo de los aminoácidos (glicina, serina, treonina) y la homeostasis del ácido biliar [^[103],^[150]]. SJXXD aumenta significativamente los niveles de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), lo que puede contribuir a mantener la integridad de la barrera intestinal [^[155]]. Los flavonoides totales de la glicirricina tienen el potencial de mitigar las fluctuaciones en el metabolismo de los aminoácidos y el metabolismo de las purinas causadas por el CPT-11 [^[183]]. Si bien estos hallazgos brindan un sólido respaldo a las estrategias de tratamiento de la MTC que se basan en corregir los trastornos metabólicos inducidos por el CPT-11, aún se requiere una mayor investigación para aclarar los metabolitos y las vías de regulación específicos.

5.1. Manejo clínico

El CPT-11 se clasifica como un agente quimioterapéutico, y el monitoreo de la toxicidad intestinal se basa principalmente en los protocolos de manejo de la CID. Dado que la gravedad de la CID está estrechamente relacionada con el tipo, el régimen y la dosis de los agentes quimioterapéuticos, con el fin de definir los niveles de CID y desarrollar un protocolo de manejo universal, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) ha definido los niveles de riesgo de CID basándose en el estado de la defecación de los pacientes y el grado de deterioro funcional en las actividades diarias. Estos niveles de riesgo se detallan en los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (CTCAE, Versión 5.0), que describen las manifestaciones correspondientes para los grados de diarrea (del Grado 1 al Grado 5) [^[130]]. Además, las guías emitidas por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) correlacionan los grados de diarrea mencionados anteriormente con los síntomas clínicos (incluida la fiebre, el sangrado gastrointestinal) para definir el grado de CID como diarrea grave/no grave. También proponen medicamentos recomendados como el loperamida y la octreótida [^[131]]. El loperamida, un agonista del receptor opioide, puede controlar eficazmente la diarrea al reducir la motilidad intestinal, inhibir la secreción intestinal, prolongar la retención intestinal y mejorar el tono del esfínter anal [^[132]]. La octreótida, un inhibidor de la COX2, estimula la tromboxana A2 para inhibir la secreción de cloruro y agua por las células epiteliales intestinales y se utiliza ampliamente para la diarrea grave causada por el CPT-11 [^[131]]. Aunque estos fármacos pueden aliviar eficazmente los síntomas, aún plantean riesgos potenciales cuando se administran de forma continua durante la quimioterapia o cuando se utilizan para controlar la diarrea inducida por dosis altas de CPT-11. Por ejemplo, el loperamida puede inducir íleo paralítico, mientras que la octreótida puede causar arritmias, estreñimiento, calambres abdominales y náuseas. Además, también se ha informado que fármacos clínicos como el talidomida, el fenobarbital y la budesonida modulan el metabolismo del CPT-11/el microambiente intestinal para mitigar la diarrea. Xu et al. proporcionaron un resumen detallado de sus mecanismos de acción, regímenes de dosificación y posibles efectos adversos [^[10]]. Es evidente que estas terapias actuales son generalmente no específicas y se dirigen a la regulación de un solo enlace, lo que exhibe una eficacia limitada e inevitables reacciones adversas cuando se utilizan para aliviar la diarrea relacionada con el CPT-11. En particular, el equilibrio entre la seguridad y la eficacia plantea importantes desafíos para los clínicos a la hora de prescribir estos medicamentos. Por lo tanto, es necesario desarrollar estrategias terapéuticas con menos efectos secundarios o una eficacia superior.

5.2. Estudios preclínicos

Dadas las limitaciones de las estrategias de manejo clínico actuales, el desarrollo de fármacos de precisión implicados en la diarrea inducida por el CPT-11 sigue siendo un objetivo científico de exploración. Aquí, revisamos los posibles agentes que se encuentran actualmente en investigación preclínica, incluidos los fármacos químicos de moléculas pequeñas y los productos naturales derivados de la MTC.

5.2.1. Fármacos químicos de moléculas pequeñas

Los fármacos químicos de moléculas pequeñas han mantenido constantemente una posición dominante en el desarrollo de la medicina de precisión. Algunos fármacos específicos que alivian la diarrea inducida por el CPT-11 se resumen en la Tabla 1, y las vías de regulación relacionadas incluyen enzimas/transportadores metabólicos importantes, receptores de transducción de señales y citocinas. LE-77, un compuesto de molécula pequeña, se identificó y utilizó por primera vez para tratar la toxicidad intestinal inducida por el irinotecán por Cao et al. Informaron que LE-77 funciona como un modulador dual para ejercer efectos terapéuticos. Por un lado, puede inhibir la actividad de la CES2 intestinal para reducir la exposición intestinal a la SN-38. Por otro lado, ayuda a activar el receptor de señalización FXR para ejercer efectos antiinflamatorios y protectores sobre la mucosa intestinal [^[133]]. El antagonista del receptor de la interleucina-1 humana recombinante (rhIL-1Ra) es un inhibidor específico de la citocina IL-1. Wang et al. evaluaron los efectos protectores de rhIL-1Ra en ratones con mucositis inducida por el CPT-11, y encontraron que aliviaba la inflamación intestinal y la apoptosis de las criptas mediante la intervención del ciclo celular, protegiendo así eficazmente a las células epiteliales intestinales del daño [^[134]]. Se sabe que la mucositis inducida por el CPT-11 está asociada con la activación del receptor inmunitario innato TLR4. Un estudio ha identificado que IAXO-102 puede atenuar la inflamación gastrointestinal causada por el CPT-11 al interferir selectivamente con el receptor TLR4. Recientemente, los adsorbentes de carbono también han demostrado aplicaciones prometedoras en el tratamiento de la diarrea relacionada con el CPT-11. AST-120, un adsorbente oral compuesto por partículas de carbonato poroso, tiene una fuerte capacidad de adsorción para los fármacos camptotecínicos, lo que es beneficioso para adsorber el CPT-11 y la SN-38 libre en la luz intestinal para reducir la exposición intestinal y aliviar la diarrea [^[135],^[136]]. Sin duda, el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas ha ampliado significativamente las opciones de tratamiento para la diarrea inducida por el CPT-11. Sin embargo, el modelo de intervención de un solo objetivo actual aún no puede satisfacer las estrategias de desintoxicación de múltiples vías necesarias para tratar la diarrea inducida por el CPT-11. Además, otras preocupaciones de seguridad, especialmente el riesgo de hepatotoxicidad inducida por fármacos que se dirigen a las enzimas/transportadores metabólicos relacionados con el CPT-11, aún deben evaluarse a fondo.

5.2.2. MTC de fuentes naturales

La MTC se refiere a sustancias o preparaciones medicinales aplicadas bajo la guía de la teoría de la MTC. Desde las civilizaciones antiguas, la MTC se ha utilizado para el mantenimiento de la salud y el tratamiento de enfermedades en las regiones asiáticas [^[146]]. En los últimos años, la MTC ha sido reconocida como una medicina complementaria y alternativa en los países occidentales, y se combina comúnmente con otros productos farmacéuticos para lograr una eficacia terapéutica superior y aliviar los efectos secundarios adversos [^[27],^[146],^[147]]. La evidencia indica que las fórmulas/extractos de MTC con efectos sinérgicos de múltiples vías pueden ser una fuente valiosa para desarrollar terapias de múltiples objetivos para enfermedades complejas. Como se ilustra en la Figura 4, la MTC puede ejercer efectos reguladores en varias etapas del metabolismo del CPT-11 y la función intestinal en diferentes grados. En esta sección, hemos resumido sistemáticamente las fórmulas/extractos/compuestos de MTC actualmente estudiados que se dirigen a estos procesos, como se presenta en la Tabla 2. Al mismo tiempo, dilucidamos los mecanismos de regulación subyacentes utilizando ejemplos representativos de la MTC.

Enzimas/transportadores metabólicos

La actividad/expresión de las enzimas/transportadores metabólicos afecta directamente la exposición in vivo del CPT-11 y sus metabolitos. Se ha informado que varias fórmulas de MTC pueden aliviar la diarrea inducida por el CPT-11 a través de esta vía. La Decocción ShengJiangXieXin (SJXXD), una fórmula clásica compuesta por ocho hierbas, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la diarrea/gastroenteritis relacionada con bacterias o quimioterapia [^[201]]. Guan et al. encontraron que este efecto protector podría explicarse por la regulación de la SJXXD sobre las enzimas y los transportadores metabólicos. Esta fórmula no solo reduce la expresión de Mrp-2 y P-gp en el hígado para evitar el transporte de CPT-11 y sus metabolitos a través de la vía "biliar-intestinal", sino que también aumenta la expresión de las UGT intestinales para acelerar la conversión metabólica de la SN-38 a la SN-38G. Esto reduce directamente la exposición intestinal al CPT-11/SN-38, aliviando así el daño [^[71]]. De manera similar, la Decocción XiaoChaiHu (XCHD) también reduce la toxicidad intestinal al afectar el proceso farmacocinético del CPT-11 y sus metabolitos, lo que puede atribuirse a sus efectos inhibitorios sobre los transportadores de eflujo (ABCB1, ABCC2, ABCG2) y la actividad de la β-GUS intestinal, al tiempo que aumenta la expresión y la actividad de las UGT intestinales. Estos factores dan como resultado una excreción biliar alterada y una acumulación intestinal reducida de CPT-11, SN-38 y SN-38G [^[72],^[160],^[162]]. Además, otras fórmulas o componentes de MTC, como la píldora SiShen, la píldora WeiChangAn, el extracto de té verde, la berberina y la genisteína, también reducen la exposición intestinal al CPT-11 y la SN38 a través de la vía de la enzima/transportador metabólico para ejercer efectos antidiarreicos [^[52],^[54],^[70],^[171],^[172]].

Microbiota intestinal

La flora intestinal está estrechamente relacionada con la salud del huésped. En particular, el papel de la medicina tradicional china (MTC) en la restauración de la homeostasis microbiana intestinal para inhibir la aparición de enfermedades ha sido ampliamente documentado. Se ha establecido que el CPT-11 induce disbiosis de la microbiota intestinal, caracterizada por un aumento de la abundancia relativa de Bacteroides y una disminución de la abundancia relativa de Lactobacillus. Pogostemon cablin, una planta con propiedades medicinales y alimentarias, puede mejorar significativamente los síntomas de la diarrea causada por el CPT-11. Li et al. descubrieron además que esta eficacia puede atribuirse al efecto indirecto de la microbiota intestinal. Los gránulos de Pogostemon cablin regulan beneficiosamente la estructura de la comunidad microbiana intestinal, incluyendo la reducción de la abundancia relativa de Bacteroides y el aumento de la abundancia relativa de Lactobacillus, restaurando así la homeostasis microbiana intestinal [^[169]]. XCHD se utiliza ampliamente para aliviar la diarrea inducida por el CPT-11 [^[161]]. Wang et al. encontraron que tiene ventajas regulatorias tanto holísticas como específicas. En general, esta fórmula puede modular la estructura de la microbiota intestinal, con un aumento significativo de la abundancia de filos beneficiosos, como Firmicutes y Bacteroidetes. Además, la baicaleína, un componente activo en XCHD, se une específicamente al metabolito microbiano β-GUS para inhibir la actividad enzimática, reduciendo así la exposición intestinal a SN-38 [^[53]]. De manera similar, los flavonoides totales de glycyrrhiza pueden reducir la abundancia de bacterias productoras de β-GUS (como Escherichia coli y Clostridium spp.) al tiempo que aumentan la abundancia de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) (Roseburia spp.), aliviando eficazmente la colitis inducida por el CPT-11 [^[183]].

Barrera intestinal

Como sistema de defensa esencial del intestino, la barrera intestinal es responsable de proporcionar una protección robusta contra los microorganismos patógenos internos y externos. En los últimos años, el papel de la MTC en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la alteración de la barrera intestinal ha ido cobrando cada vez más importancia. PHY906, una formulación estandarizada de MTC derivada de la Decocción de HuangQin, se desarrolló inicialmente como un adyuvante antitumoral para mejorar los índices terapéuticos y mitigar los efectos secundarios de diversos agentes quimioterapéuticos, incluyendo sorafenib, irinotecán y capecitabina [^[202]]. Debido a su prometedora actividad antitumoral y su potencial para mejorar las reacciones adversas, PHY906 se está investigando actualmente en múltiples ensayos clínicos. En la mejora de la diarrea inducida por el CPT-11, los estudios han demostrado los efectos positivos de PHY906 en la regulación de la barrera intestinal y la inflamación. Por un lado, PHY906 promueve la regeneración de las células intestinales a través de la vía de señalización Wnt para reparar el daño del epitelio intestinal. Por otro lado, reduce la infiltración de neutrófilos o macrófagos para mitigar la inflamación intestinal [^[151]]. La Decocción de HuangLianJieDu (HLJDD), una formulación de MTC compuesta por cuatro hierbas, es conocida por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antipiréticas. Estudios recientes han explorado su potencial como terapia adyuvante para la CID. En la diarrea inducida por el CPT-11, el pretratamiento con HLJDD puede mantener los niveles de CD44 en las células de las criptas en renovación, mejorando así la actividad de la vía Wnt/β-catenina para mantener una rápida renovación celular, previniendo eficazmente el daño de la barrera intestinal [^[167]]. De manera similar, SJXXD promueve la regeneración de las células madre intestinales para mantener la función normal de las células epiteliales intestinales [^[55]].

Inmunidad intestinal

Se sabe que la desregulación de la inmunidad intestinal asociada con el CPT-11 también aumenta el riesgo de diarrea, y se ha descubierto que varias MTC restauran la homeostasis inmunitaria. Deng et al. informaron que SJXXD aumentó los linfocitos CD4+ T/CD8+ T en la mucosa intestinal y mejoró la expresión de la inmunoglobulina A secretora (SIgA), resistiendo así la diarrea asociada con la deficiencia inmunitaria intestinal inducida por el CPT-11 [^[55]]. El extracto acuoso de Prunus mume elevó la relación CD4/CD8 en el colon, ejerciendo efectos inmunomoduladores positivos para aliviar la diarrea [^[187]].

Inflamación intestinal

La inflamación es una señal de peligro en diversas enfermedades. La MTC puede mitigar la diarrea bloqueando la cascada inflamatoria desencadenada por el CPT-11 y reduciendo la producción de citocinas inflamatorias. Se ha informado que la Decocción de GeGenQinLian tiene un valor clínico similar al de la Decocción de HuangQin. Cheng et al. identificaron que sus efectos positivos sobre la inhibición de la inflamación y la reparación de la barrera de la mucosa intestinal dependen de la vía PI3K/AKT/NF-κB, basándose en el análisis bioinformático combinado con el análisis experimental [^[165]]. La teoría de la MTC se origina en la sistematización de las prácticas clínicas de los antiguos médicos chinos. Según esta teoría y las propiedades de las hierbas, la Fórmula ShuBuWenShenGuChang es beneficiosa para inhibir la diarrea y aliviar el dolor gastrointestinal. Zhang et al. investigaron su eficacia contra la diarrea inducida por el CPT-11. Se encontró que esta fórmula inhibe la activación de la vía TLR4/NF-κB/NLRP-3 para aliviar la inflamación intestinal [^[173]]. La Fórmula HeZhong, una prescripción de MTC reconstituida basada en la teoría de la MTC y la práctica clínica moderna, tiene como objetivo aliviar la toxicidad gastrointestinal causada por la quimioterapia en pacientes con cáncer. Para la diarrea inducida por el CPT-11, Wang et al. encontraron que el mecanismo terapéutico puede estar relacionado con la inhibición de la activación del inflamasoma AIM2 y la reducción de la secreción de citocinas inflamatorias, lo que a su vez disminuye la inflamación de la mucosa intestinal y la apoptosis celular [^[174]]. Además, fórmulas bien conocidas como la Decocción de BanXiaXieXin y la Decocción de ShengJiangXieXin han demostrado su potencial para bloquear la inflamación intestinal, proporcionando evidencia para su aplicación en el tratamiento de la diarrea relacionada con el CPT-11 [^[154],^[156],^[158],^[203],^[204]].

Metabolismo endógeno intestinal

Los metabolitos endógenos desempeñan funciones duales tanto en la transducción de señales como en la ejecución funcional. La intervención de la MTC en la alteración de los metabolitos endógenos causada por el CPT-11 puede ser una razón importante para sus efectos protectores. La Decocción de HuangQin, un compuesto típico de la medicina tradicional china, alivia la diarrea regulando el metabolismo de los aminoácidos (glicina, serina, treonina) y la homeostasis del ácido biliar [^[103],^[150]]. SJXXD aumenta significativamente los niveles de SCFAs, lo que puede contribuir a mantener la integridad de la barrera intestinal [^[155]]. Los flavonoides totales de glycyrrhiza tienen el potencial de mitigar las fluctuaciones en el metabolismo de los aminoácidos y el metabolismo de las purinas causadas por el CPT-11 [^[183]]. Si bien estos hallazgos proporcionan un fuerte apoyo a las estrategias de tratamiento de la MTC que se basan en la corrección de los trastornos metabólicos inducidos por el CPT-11, aún se requiere una mayor investigación para aclarar los metabolitos y las vías de regulación específicos.

5.2.1. Fármacos químicos de molécula pequeña

Los fármacos químicos de molécula pequeña han mantenido consistentemente una posición dominante en el desarrollo de la medicina de precisión. Algunos fármacos específicos que alivian la diarrea inducida por el CPT-11 se resumen en la Tabla 1, y las vías de regulación relacionadas incluyen importantes enzimas/transportadores metabólicos, receptores de transducción de señales y citocinas. LE-77, un compuesto de molécula pequeña, fue identificado y utilizado por primera vez por Cao et al. para tratar la toxicidad intestinal inducida por el irinotecán. Informaron que LE-77 funciona como un modulador dual para ejercer efectos terapéuticos. Por un lado, puede inhibir la actividad de la CES2 intestinal para reducir la exposición intestinal a SN-38. Por otro lado, ayuda a activar el receptor de señalización FXR para ejercer efectos antiinflamatorios y protectores sobre la mucosa intestinal [^[133]]. El antagonista del receptor de la interleucina-1 humano recombinante (rhIL-1Ra) es un inhibidor específico de la citocina IL-1. Wang et al. evaluaron los efectos protectores de rhIL-1Ra en ratones con mucositis inducida por el CPT-11, y encontraron que aliviaba la inflamación intestinal y la apoptosis de las criptas mediante la intervención del ciclo celular, protegiendo así eficazmente a las células epiteliales intestinales del daño [^[134]]. Se sabe que la mucositis inducida por el CPT-11 está asociada con la activación del receptor inmunitario innato TLR4. Un estudio ha identificado que IAXO-102 puede atenuar la inflamación gastrointestinal causada por el CPT-11 al interferir selectivamente con el receptor TLR4. Recientemente, los adsorbentes de carbono también han demostrado aplicaciones prometedoras en el tratamiento de la diarrea relacionada con el CPT-11. AST-120, un adsorbente oral compuesto por partículas de carbonato poroso, tiene una fuerte capacidad de adsorción para los fármacos camptotecínicos, lo que es beneficioso para adsorber el CPT-11 y el SN-38 libre en la luz intestinal para reducir la exposición intestinal y aliviar la diarrea [^[135],^[136]]. Sin duda, el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña ha ampliado significativamente las opciones de tratamiento para la diarrea inducida por el CPT-11. Sin embargo, el modelo actual de intervención de un solo objetivo aún no puede satisfacer las estrategias de desintoxicación multipatogénicas necesarias para tratar la diarrea inducida por el CPT-11. Además, otras preocupaciones de seguridad, especialmente el riesgo de hepatotoxicidad inducida por fármacos que se dirigen a las enzimas/transportadores metabólicos relacionados con el CPT-11, aún deben evaluarse a fondo.

5.2.2. MTC de fuentes naturales

Las MTC se refieren a sustancias o preparaciones medicinales aplicadas bajo la guía de la teoría de la MTC. Desde las civilizaciones antiguas, las MTC se han utilizado para el mantenimiento de la salud y el tratamiento de enfermedades en las regiones asiáticas [^[146]]. En los últimos años, las MTC han sido reconocidas como medicinas complementarias y alternativas en los países occidentales, y se combinan comúnmente con otros productos farmacéuticos para lograr una eficacia terapéutica superior y aliviar los efectos secundarios adversos [^[27],^[146],^[147]]. La evidencia indica que las fórmulas/extractos de MTC con efectos sinérgicos multipatogénicos pueden ser una fuente valiosa para el desarrollo de terapias multi-objetivo para enfermedades complejas. Como se ilustra en la Figura 4, la MTC puede ejercer efectos reguladores en varias etapas del metabolismo del CPT-11 y la función intestinal en diferentes grados. En esta sección, hemos resumido sistemáticamente las fórmulas/extractos/compuestos de MTC actualmente estudiados que se dirigen a estos procesos, como se presenta en la Tabla 2. Al mismo tiempo, explicamos los mecanismos de regulación subyacentes utilizando ejemplos representativos de MTC.

Enzimas/transportadores metabólicos

La actividad/expresión de las enzimas/transportadores metabólicos afecta directamente la exposición in vivo del CPT-11 y sus metabolitos. Se ha informado que varias MTC pueden aliviar la diarrea inducida por el CPT-11 a través de esta vía. La Decocción de ShengJiangXieXin (SJXXD), una fórmula clásica compuesta por ocho hierbas, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la diarrea/gastroenteritis relacionada con bacterias o quimioterapia [^[201]]. Guan et al. encontraron que este efecto protector podría explicarse por la regulación de SJXXD sobre las enzimas y los transportadores metabólicos. Esta fórmula no solo reduce la expresión de Mrp-2 y P-gp en el hígado para prevenir el transporte de CPT-11 y sus metabolitos a través de la vía "biliar-intestinal", sino que también aumenta la expresión de las UGTs intestinales para acelerar la conversión metabólica de SN-38 a SN-38G. Esto reduce directamente la exposición intestinal al CPT-11/SN-38, aliviando así el daño [^[71]]. De manera similar, la Decocción de XiaoChaiHu (XCHD) también reduce la toxicidad intestinal al afectar el proceso farmacocinético del CPT-11 y sus metabolitos, lo que puede atribuirse a sus efectos inhibitorios sobre los transportadores de eflujo (ABCB1, ABCC2, ABCG2) y la actividad de la β-GUS intestinal, al tiempo que aumenta la expresión y la actividad de las UGTs intestinales. Estos factores dan como resultado una excreción biliar alterada y una acumulación intestinal reducida de CPT-11, SN-38 y SN-38G [^[72],^[160],^[162]]. Además, otras fórmulas o componentes de MTC, como la Píldora SiShen, la Píldora WeiChangAn, el extracto de té verde, la berberina y la genisteína, también reducen la exposición intestinal al CPT-11 y al SN38 a través de la vía de la enzima/transportador metabólico para ejercer efectos antidiarreicos [^[52],^[54],^[70],^[171],^[172]].

Microbiota intestinal

La flora intestinal está estrechamente relacionada con la salud del huésped. En particular, se ha informado ampliamente sobre el papel de la Medicina Tradicional China (MTC) en la restauración de la homeostasis microbiana intestinal para inhibir la aparición de enfermedades. Se ha establecido que el CPT-11 induce disbiosis de la microbiota intestinal, caracterizada por un aumento de la abundancia relativa de Bacteroides y una disminución de la abundancia relativa de Lactobacillus. Pogostemon cablin, una planta con propiedades medicinales y alimentarias, puede mejorar significativamente los síntomas de la diarrea causada por el CPT-11. Li et al. descubrieron además que esta eficacia puede atribuirse al efecto indirecto de la microbiota intestinal. Los gránulos de Pogostemon cablin regulan beneficiosamente la estructura de la comunidad microbiana intestinal, incluyendo la reducción de la abundancia relativa de Bacteroides y el aumento de la abundancia relativa de Lactobacillus, restaurando así la homeostasis microbiana intestinal [^[169]]. XCHD se utiliza ampliamente para aliviar la diarrea inducida por CPT-11 [^[161]]. Wang et al. encontraron que tiene ventajas tanto holísticas como específicas. En general, esta fórmula puede modular la estructura de la microbiota intestinal, con un aumento significativo de la abundancia de filos beneficiosos, como Firmicutes y Bacteroidetes. Además, la baicaleína, un componente activo en XCHD, se une específicamente al metabolito microbiano β-GUS para inhibir la actividad enzimática, reduciendo así la exposición intestinal a SN-38 [^[53]]. De manera similar, los flavonoides totales de regaliz pueden reducir la abundancia de bacterias productoras de β-GUS (como Escherichia coli y Clostridium spp.) y aumentar la abundancia de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) (Roseburia spp.), aliviando eficazmente la colitis inducida por CPT-11 [^[183]].

Barrera intestinal

Como sistema de defensa esencial del intestino, la barrera intestinal es responsable de proporcionar una protección robusta contra los microorganismos patógenos internos y externos. En los últimos años, el papel de la MTC en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la alteración de la barrera intestinal ha ido cobrando cada vez más importancia. PHY906, una formulación estandarizada de MTC derivada de la Decocción HuangQin, se desarrolló inicialmente como un adyuvante antitumoral para mejorar los índices terapéuticos y mitigar los efectos secundarios de diversos agentes quimioterapéuticos, incluyendo sorafenib, irinotecán y capecitabina [^[202]]. Debido a su prometedora actividad antitumoral y su potencial para mejorar las reacciones adversas, PHY906 se está investigando actualmente en múltiples ensayos clínicos. En la mejora de la diarrea inducida por CPT-11, los estudios han demostrado los efectos positivos de PHY906 en la regulación de la barrera intestinal y la inflamación. Por un lado, PHY906 promueve la regeneración de las células intestinales a través de la vía de señalización Wnt para reparar el daño del epitelio intestinal. Por otro lado, reduce la infiltración de neutrófilos o macrófagos para mitigar la inflamación intestinal [^[151]]. La Decocción HuangLianJieDu (HLJDD), una formulación de MTC compuesta por cuatro hierbas, es conocida por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antipiréticas. Estudios recientes han explorado su potencial como terapia adyuvante para la diarrea inducida por quimioterapia (DIC). En la diarrea inducida por CPT-11, el pretratamiento con HLJDD puede mantener los niveles de CD44 en las células de las criptas en renovación, mejorando así la actividad de la vía Wnt/β-catenina para mantener una rápida renovación celular, previniendo eficazmente el daño de la barrera intestinal [^[167]]. De manera similar, SJXXD promueve la regeneración de las células madre intestinales para mantener la función normal de las células epiteliales intestinales [^[55]].

Inmunidad intestinal

Se sabe que la desregulación de la inmunidad intestinal asociada con el CPT-11 también aumenta el riesgo de diarrea, y se ha descubierto que varias fórmulas de MTC restauran la homeostasis inmunitaria. Deng et al. informaron que SJXXD aumentó los linfocitos CD4+ T/CD8+ T en la mucosa intestinal y mejoró la expresión de la inmunoglobulina A secretora (SIgA), resistiendo así la diarrea asociada con la deficiencia inmunitaria intestinal inducida por CPT-11 [^[55]]. El extracto acuoso de Prunus mume elevó la relación CD4/CD8 en el colon, ejerciendo efectos inmunomoduladores positivos para aliviar la diarrea [^[187]].

Inflamación intestinal

La inflamación es una señal de peligro en diversas enfermedades. La MTC puede mitigar la diarrea bloqueando la cascada inflamatoria desencadenada por el CPT-11 y reduciendo la producción de citocinas inflamatorias. Se ha informado que la Decocción GeGenQinLian tiene un valor clínico similar al de la Decocción HuangQin. Cheng et al. identificaron que sus efectos positivos sobre la inhibición de la inflamación y la reparación de la barrera de la mucosa intestinal dependen de la vía PI3K/AKT/NF-κB, basándose en el análisis bioinformático combinado con el análisis experimental [^[165]]. La teoría de la MTC se origina en la sistematización de las prácticas clínicas de los antiguos médicos chinos. Según esta teoría y las propiedades de las hierbas, la Fórmula ShuBuWenShenGuChang es beneficiosa para inhibir la diarrea y aliviar el dolor gastrointestinal. Zhang et al. investigaron su eficacia contra la diarrea inducida por CPT-11. Se encontró que esta fórmula inhibe la activación de la vía TLR4/NF-κB/NLRP-3 para aliviar la inflamación intestinal [^[173]]. La Fórmula HeZhong, una formulación de MTC reconstituida basada en la teoría de la MTC y la práctica clínica moderna, tiene como objetivo aliviar la toxicidad gastrointestinal causada por la quimioterapia en pacientes con cáncer. Para la diarrea inducida por CPT-11, Wang et al. encontraron que el mecanismo terapéutico puede estar relacionado con la inhibición de la activación del inflamasoma AIM2 y la reducción de la secreción de citocinas inflamatorias, lo que a su vez disminuye la inflamación de la mucosa intestinal y la apoptosis celular [^[174]]. Además, fórmulas bien conocidas como la Decocción BanXiaXieXin y la Decocción ShengJiangXieXin han demostrado su potencial para bloquear la inflamación intestinal, proporcionando evidencia para su aplicación en el tratamiento de la diarrea relacionada con el CPT-11 [^[154],^[156],^[158],^[203],^[204]].

Metabolismo endógeno intestinal

Los metabolitos endógenos desempeñan funciones duales tanto en la transducción de señales como en la ejecución funcional. La intervención de la MTC en la alteración de los metabolitos endógenos causada por el CPT-11 puede ser una razón importante para sus efectos protectores. La Decocción HuangQin, un compuesto típico de la medicina tradicional china, alivia la diarrea regulando el metabolismo de los aminoácidos (glicina, serina, treonina) y la homeostasis del ácido biliar [^[103],^[150]]. SJXXD aumenta significativamente los niveles de AGCC, lo que puede contribuir a mantener la integridad de la barrera intestinal [^[155]]. Los flavonoides totales de regaliz tienen el potencial de mitigar las fluctuaciones en el metabolismo de los aminoácidos y el metabolismo de las purinas causadas por el CPT-11 [^[183]]. Si bien estos hallazgos proporcionan un fuerte apoyo a las estrategias de tratamiento de la MTC que se basan en la corrección de los trastornos metabólicos inducidos por el CPT-11, aún se requiere una mayor investigación para aclarar los metabolitos y las vías de regulación específicos.

Enzimas/transportadores metabólicos

La actividad/expresión de las enzimas/transportadores metabólicos afecta directamente la exposición in vivo al CPT-11 y sus metabolitos. Se ha informado que varias fórmulas de MTC pueden aliviar la diarrea inducida por CPT-11 a través de esta vía. La Decocción ShengJiangXieXin (SJXXD), una fórmula clásica compuesta por ocho hierbas, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la diarrea/gastroenteritis relacionada con bacterias o quimioterapia [^[201]]. Guan et al. encontraron que este efecto protector podría explicarse por la regulación de SJXXD sobre las enzimas y los transportadores metabólicos. Esta fórmula no solo reduce la expresión de Mrp-2 y P-gp en el hígado para prevenir el transporte de CPT-11 y sus metabolitos a través de la vía "biliar-intestinal", sino que también aumenta la expresión de las UGTs intestinales para acelerar la conversión metabólica de SN-38 a SN-38G. Esto reduce directamente la exposición intestinal a CPT-11/SN-38, aliviando así el daño [^[71]]. De manera similar, la Decocción XiaoChaiHu (XCHD) también reduce la toxicidad intestinal al afectar el proceso farmacocinético del CPT-11 y sus metabolitos, lo que puede atribuirse a sus efectos inhibitorios sobre los transportadores de eflujo (ABCB1, ABCC2, ABCG2) y la actividad de la β-GUS intestinal, al tiempo que aumenta la expresión y la actividad de las UGTs intestinales. Estos factores dan como resultado una excreción biliar alterada y una reducción de la acumulación intestinal de CPT-11, SN-38 y SN-38G [^[72],^[160],^[162]]. Además, otras fórmulas o componentes de MTC, como la Píldora SiShen, la Píldora WeiChangAn, el extracto de té verde, la berberina y la genisteína, también reducen la exposición intestinal al CPT-11 y al SN38 a través de la vía de la enzima/transportador metabólico para ejercer efectos antidiarreicos [^[52],^[54],^[70],^[171],^[172]].

Microbiota intestinal

La flora intestinal está estrechamente relacionada con la salud del huésped. En particular, se ha informado ampliamente sobre el papel de la MTC en la restauración de la homeostasis microbiana intestinal para inhibir la aparición de enfermedades. Se ha establecido que el CPT-11 induce disbiosis de la microbiota intestinal, caracterizada por un aumento de la abundancia relativa de Bacteroides y una disminución de la abundancia relativa de Lactobacillus. Pogostemon cablin, una planta con propiedades medicinales y alimentarias, puede mejorar significativamente los síntomas de la diarrea causada por el CPT-11. Li et al. descubrieron además que esta eficacia puede atribuirse al efecto indirecto de la microbiota intestinal. Los gránulos de Pogostemon cablin regulan beneficiosamente la estructura de la comunidad microbiana intestinal, incluyendo la reducción de la abundancia relativa de Bacteroides y el aumento de la abundancia relativa de Lactobacillus, restaurando así la homeostasis microbiana intestinal [^[169]]. XCHD se utiliza ampliamente para aliviar la diarrea inducida por CPT-11 [^[161]]. Wang et al. encontraron que tiene ventajas tanto holísticas como específicas. En general, esta fórmula puede modular la estructura de la microbiota intestinal, con un aumento significativo de la abundancia de filos beneficiosos, como Firmicutes y Bacteroidetes. Además, la baicaleína, un componente activo en XCHD, se une específicamente al metabolito microbiano β-GUS para inhibir la actividad enzimática, reduciendo así la exposición intestinal a SN-38 [^[53]]. De manera similar, los flavonoides totales de regaliz pueden reducir la abundancia de bacterias productoras de β-GUS (como Escherichia coli y Clostridium spp.) y aumentar la abundancia de bacterias productoras de AGCC (Roseburia spp.), aliviando eficazmente la colitis inducida por CPT-11 [^[183]].

Barrera intestinal

Como sistema de defensa esencial del intestino, la barrera intestinal es responsable de proporcionar una protección robusta contra los microorganismos patógenos internos y externos. En los últimos años, el papel de la MTC en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la alteración de la barrera intestinal ha ido cobrando cada vez más importancia. PHY906, una formulación estandarizada de MTC derivada de la Decocción HuangQin, se desarrolló inicialmente como un adyuvante antitumoral para mejorar los índices terapéuticos y mitigar los efectos secundarios de diversos agentes quimioterapéuticos, incluyendo sorafenib, irinotecán y capecitabina [^[202]]. Debido a su prometedora actividad antitumoral y su potencial para mejorar las reacciones adversas, PHY906 se está investigando actualmente en múltiples ensayos clínicos. En la mejora de la diarrea inducida por CPT-11, los estudios han demostrado los efectos positivos de PHY906 en la regulación de la barrera intestinal y la inflamación. Por un lado, PHY906 promueve la regeneración de las células intestinales a través de la vía de señalización Wnt para reparar el daño del epitelio intestinal. Por otro lado, reduce la infiltración de neutrófilos o macrófagos para mitigar la inflamación intestinal [^[151]]. La Decocción HuangLianJieDu (HLJDD), una formulación de MTC compuesta por cuatro hierbas, es conocida por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antipiréticas. Estudios recientes han explorado su potencial como terapia adyuvante para la diarrea inducida por quimioterapia (DIC). En la diarrea inducida por CPT-11, el pretratamiento con HLJDD puede mantener los niveles de CD44 en las células de las criptas en renovación, mejorando así la actividad de la vía Wnt/β-catenina para mantener una rápida renovación celular, previniendo eficazmente el daño de la barrera intestinal [^[167]]. De manera similar, SJXXD promueve la regeneración de las células madre intestinales para mantener la función normal de las células epiteliales intestinales [^[55]].

Inmunidad Intestinal

Se sabe que la desregulación inmune intestinal asociada con el CPT-11 también aumenta el riesgo de diarrea, y se ha descubierto que varias fórmulas de la medicina tradicional china (MTC) restauran la homeostasis inmune. Deng et al. informaron que SJXXD aumentó los linfocitos CD4+ T/CD8+ T en la mucosa intestinal y mejoró la expresión de la inmunoglobulina A secretora (SIgA), lo que ayuda a combatir la diarrea asociada con la deficiencia inmune intestinal inducida por el CPT-11 [^[55]]. El extracto acuoso de *Prunus mume* elevó la relación CD4/CD8 en el colon, ejerciendo efectos inmunomoduladores positivos para aliviar la diarrea [^[187]].

Inflamación Intestinal

La inflamación es una señal de peligro en diversas enfermedades. La MTC puede mitigar la diarrea al bloquear la cascada inflamatoria desencadenada por el CPT-11 y reducir la producción de citocinas inflamatorias. Se ha informado que la Decocción GeGenQinLian tiene un valor clínico similar al de la Decocción HuangQin. Cheng et al. identificaron que sus efectos positivos sobre la inhibición de la inflamación y la reparación de la barrera de la mucosa intestinal dependen de la vía PI3K/AKT/NF-κB, basándose en el análisis bioinformático combinado con el análisis experimental [^[165]]. La teoría de la MTC se origina en la sistematización de las prácticas clínicas de los antiguos médicos chinos. Según esta teoría y las propiedades de las hierbas, la Fórmula ShuBuWenShenGuChang es beneficiosa para inhibir la diarrea y aliviar el dolor gastrointestinal. Zhang et al. investigaron su eficacia contra la diarrea inducida por el CPT-11. Se encontró que esta fórmula inhibe la activación de la vía TLR4/NF-κB/NLRP-3 para aliviar la inflamación intestinal [^[173]]. La Fórmula HeZhong, una fórmula de MTC reconstituida basada en la teoría de la MTC y la práctica clínica moderna, tiene como objetivo aliviar la toxicidad gastrointestinal causada por la quimioterapia en pacientes con cáncer. Para la diarrea inducida por el CPT-11, Wang et al. encontraron que el mecanismo terapéutico puede estar relacionado con la inhibición de la activación del inflamasoma AIM2 y la reducción de la secreción de citocinas inflamatorias, lo que a su vez disminuye la inflamación de la mucosa intestinal y la apoptosis celular [^[174]]. Además, fórmulas bien conocidas como la Decocción BanXiaXieXin y la Decocción ShengJiangXieXin han demostrado su potencial para bloquear la inflamación intestinal, lo que proporciona evidencia para su aplicación en el tratamiento de la diarrea relacionada con el CPT-11 [^[154],^[156],^[158],^[203],^[204]].

Metabolismo Endógeno Intestinal

Los metabolitos endógenos desempeñan funciones duales tanto en la transducción de señales como en la ejecución funcional. La intervención de la MTC en la alteración de los metabolitos endógenos causada por el CPT-11 puede ser una razón importante de sus efectos protectores. La Decocción HuangQin, un compuesto típico de la medicina tradicional china, alivia la diarrea al regular el metabolismo de los aminoácidos (glicina, serina, treonina) y la homeostasis del ácido biliar [^[103],^[150]]. SJXXD aumenta significativamente los niveles de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), lo que puede contribuir a mantener la integridad de la barrera intestinal [^[155]]. Los flavonoides totales de glicirricina tienen el potencial de mitigar las fluctuaciones en el metabolismo de los aminoácidos y el metabolismo de las purinas causadas por el CPT-11 [^[183]]. Si bien estos hallazgos brindan un sólido respaldo a las estrategias de tratamiento de la MTC que se basan en la corrección de los trastornos metabólicos inducidos por el CPT-11, aún se requiere una mayor investigación para aclarar los metabolitos y las vías de regulación específicos.

6. Estudios Clínicos de la MTC

Aunque suficientes estudios preclínicos facilitan la aceleración de la traslación clínica. En los informes actuales, hemos encontrado que solo existen datos basados en evidencia de alta calidad limitados para evaluar sistemáticamente el efecto de la MTC en la mejora de la diarrea inducida por la quimioterapia con CPT-11. En esta sección, nuestro objetivo es evaluar estudios clínicos típicos y predecir la posible transformación de fórmulas de MTC prometedoras con evidencia preclínica.

6.1. Evaluación de los Estudios Clínicos

Además de los agentes terapéuticos recomendados, ciertas preparaciones de MTC han demostrado una eficacia significativa en las evaluaciones clínicas. Un metanálisis reciente informó que las intervenciones de MTC redujeron significativamente la incidencia general de CID (RR = 0,55, IC del 95% = 0,40–0,75, p = 0,0002), con un efecto preventivo particularmente pronunciado sobre la diarrea grave (grado 3–4) (RR = 0,41, IC del 95% = 0,26–0,64, p < 0,0001) [^[9]]. Revisamos sistemáticamente los ensayos clínicos que investigan la MTC para el manejo de la diarrea asociada con el CPT-11, como se muestra en la Tabla 3. De los 19 ensayos clínicos completados, la Decocción BanXiaXieXin (10 ensayos) y la Decocción HuangQin (3 ensayos) surgieron como las principales intervenciones. Estas fórmulas no solo redujeron significativamente la incidencia de la diarrea inducida por el CPT-11, sino que también demostraron beneficios potenciales en el alivio de otros eventos adversos, incluida la mitigación de la mielosupresión, la mejora de las náuseas y los vómitos, y la reducción del riesgo de neutropenia y trombocitopenia. Los datos del metanálisis confirmaron además que la Decocción HuangQin redujo significativamente el riesgo de diarrea en un 47% (RR = 0,56, IC del 95% = 0,43–0,72, p < 0,00001), mientras que la Decocción BanXiaXieXin demostró un efecto aún más pronunciado, reduciendo el riesgo de diarrea en un 71% (RR = 0,18, IC del 95% = 0,05–0,63, p = 0,007) [^[9]]. Además, se han registrado cuatro ensayos controlados aleatorios (ECA) intervencionales en plataformas de ensayos clínicos, que incluyen ChiCTR, ClinicalTrials.gov y el Registro ISRCTN. Estos estudios registrados involucran la Decocción ShengJiangXieXin (ChiCTR1800018490), la berberina (ChiCTR2300078353) y la Decocción XiaoChaiHu (NCT04926545 y NCT06055179). Aunque el número total de estudios sigue siendo limitado, todos los ensayos clínicos publicados actualmente se han centrado en fórmulas de MTC que poseen evidencia preclínica relativamente sólida, lo que las convierte en prioridades de investigación. En particular, *Scutellaria baicalensis* (Huangqin), *Coptis chinensis* (Huanglian), *Atractylodes macrocephala* (Baizhu) y *Glycyrrhiza uralensis* (Gancao) surgieron como las hierbas más utilizadas en las fórmulas relevantes (Tabla 3). Este hallazgo se alinea con un análisis de minería de datos clínicos sobre el análisis de las reglas de medicación de la MTC [^[205]]. Estos resultados sugieren que estas hierbas pueden desempeñar un papel fundamental en el manejo de la diarrea inducida por el CPT-11, lo que proporciona evidencia fundamental para el futuro desarrollo de fórmulas y la evaluación de la traslación clínica. Además de los ensayos de observación clínica/confirmación de eficacia directa, también identificamos un estudio de seguridad de fase inicial diseñado para optimizar el régimen de dosificación. Esta investigación tiene como objetivo específico evaluar el perfil de seguridad de la Decocción XiaoChaiHu coadministrada con el CPT-11 a través de un monitoreo farmacocinético integral bajo diferentes protocolos de intervención. Aunque los datos relevantes aún no se han publicado, este estudio clínico piloto proporciona evidencia preliminar crucial para identificar las primeras preocupaciones de seguridad y mejorar la tasa de éxito de los ensayos clínicos a gran escala posteriores. Además, entre los ensayos clínicos registrados accesibles, se identificaron varios estudios interrumpidos, que incluyen octreótido (NCT00006269), un nuevo compuesto de molécula pequeña (NCT00040391) y la fórmula de MTC PHY906 (NCT00036517). En particular, PHY906 es una fórmula estandarizada de la Decocción HuangQin. Múltiples estudios clínicos han demostrado su eficacia en el aumento de la tolerancia a la quimioterapia y la reducción de los efectos adversos, particularmente la diarrea [^[206],^[207]]. La evidencia preclínica apoya aún más el potencial de PHY906 para contrarrestar la toxicidad intestinal inducida por el CPT-11 [^[151]]. Este ensayo clínico interrumpido se diseñó específicamente para investigar la seguridad y la tolerabilidad de PHY906 en combinación con la quimioterapia FOLFIRI, al tiempo que se monitorean los efectos de PHY906 sobre la farmacocinética del CPT-11 y la gravedad de la diarrea. Aunque se interrumpió por razones no reveladas, las publicaciones posteriores confirmaron la eficacia de PHY906 en el control de la diarrea asociada con FOLFIRI, lo que demostró una reducción significativa en el uso de medicamentos antidiarreicos complementarios del 58,3% al 27,3% [^[208]]. En resumen, la evidencia clínica de alta calidad que respalda la MTC para el manejo de la diarrea inducida por el CPT-11 sigue siendo insuficiente. La investigación futura debe ampliar los ensayos clínicos basados en una sólida evidencia preclínica e incorporar estudios piloto más detallados para evaluar a fondo la viabilidad de la intervención y mitigar los posibles riesgos. Estos diseños rigurosos proporcionarán una base científica para los ensayos clínicos confirmatorios posteriores.

6.2. Evaluación del Potencial de Traslación Clínica

Como se ha comentado anteriormente, aunque la evidencia clínica que respalda el uso de la Medicina Tradicional China (MTC) para aliviar la diarrea asociada a la quimioterapia inducida por CPT-11 es relativamente limitada, todos los estudios publicados que informan de resultados positivos han sido corroborados por una sólida evidencia preclínica. Esto subraya el papel fundamental de la investigación preclínica para facilitar la traslación clínica. La Decocción HuangQin es un caso típico de traslación clínica exitosa. Esta fórmula herbal china clásica, compuesta por Scutellaria baicalensis (Huangqin), Paeonia lactiflora (Baishao), Glycyrrhiza uralensis (Gancao) y Ziziphus jujuba (Dazao), ha sido históricamente documentada para aliviar los cólicos abdominales y los síntomas diarreicos [^[225],^[226]]. Como se evidencia en la Tabla 2, la Decocción HuangQin demuestra un enfoque terapéutico multifacético contra la toxicidad intestinal inducida por CPT-11, empleando mecanismos simultáneos de reparación del epitelio intestinal, mejora de las proteínas de las uniones estrechas y acción antiinflamatoria, abordando así eficazmente los principales procesos patológicos de la lesión de la mucosa intestinal, la disrupción de las uniones estrechas y la liberación excesiva de citocinas proinflamatorias (incluidas TNF-α, IL-6 e IL-1β). Respaldados por estos hallazgos preclínicos, Ren et al. llevaron a cabo una investigación clínica que involucró a 22 pacientes que recibieron la intervención con la Decocción HuangQin. Sus resultados demostraron que la administración profiláctica redujo la incidencia de diarrea (aproximadamente un 50% de reducción) y retrasó su inicio en pacientes que se sometieron al régimen de quimioterapia FOLFIRI en comparación con los grupos de control [^[209]]. Además, PHY906, una formulación estandarizada derivada de la Decocción HuangQin, ha demostrado una eficacia clínica significativa en un ensayo controlado aleatorizado (ECA). Un estudio de fase I que involucró a 121 pacientes reveló que la administración de PHY906 redujo la incidencia de diarrea asociada a CPT-11 en un 50% (p < 0,01), al tiempo que mantenía la actividad antitumoral [^[208]]. Basándose en estos sólidos datos de investigación preclínica y su notable consistencia con las observaciones clínicas, la eficacia farmacológica y el perfil de seguridad de la Decocción Huangqin han sido validados científicamente. En consecuencia, esta fórmula clásica fue incluida oficialmente en el “Catálogo de Fórmulas Clásicas Antiguas (Segundo Lote)” emitido por la Administración Estatal de Medicina Tradicional China de la República Popular China en 2023. Este desarrollo no solo facilita la implementación clínica, sino que también ejemplifica el papel fundamental de la investigación preclínica en el avance de la modernización de la MTC, estableciendo así un paradigma autoritario para la evaluación basada en la evidencia y la aplicación traslacional de las formulaciones herbales tradicionales. En la Tabla 2, resumimos los compuestos/extractos/monómeros de MTC informados con sus respectivos mecanismos para aliviar la diarrea inducida por CPT-11 en estudios preclínicos. Nuestro análisis revela que la mayoría de las formulaciones de MTC demuestran un potencial terapéutico significativo y mecanismos reguladores bien definidos. En particular, la Decocción HuangQin, la Decocción BanXiaXieXin, la Decocción ShengJiangXieXin, la Decocción GeGenQinLian, la Decocción XiaoChaiHu y la Fórmula TiaoPi AnChang exhiben efectos reguladores de múltiples vías que se corresponden precisamente con los complejos mecanismos patológicos que subyacen a la toxicidad intestinal inducida por CPT-11. Es especialmente importante destacar que las formulaciones de MTC que han demostrado evidencia clínica satisfactoria hasta la fecha (incluida la Decocción HuangQin, la Decocción BanXiaXieXin y la Decocción ShengJiangXieXin) comparten dos características fundamentales: (1) una sólida evidencia farmacológica preclínica que abarca tanto la evaluación de la eficacia como la investigación del mecanismo, y (2) composiciones herbales centrales que contienen hierbas de alta frecuencia, como Scutellaria baicalensis (Huangqin), Coptis chinensis (Huanglian), Atractylodes macrocephala (Baizhu) y Glycyrrhiza uralensis (Gancao). Basándonos en estas pistas, especulamos que la Decocción GeGenQinLian (que contiene Coptis chinensis, Scutellaria baicalensis y Glycyrrhiza uralensis) y la Decocción XiaoChaiHu (que contiene Scutellaria baicalensis y Glycyrrhiza uralensis) pueden poseer un potencial de traslación clínica significativo, lo que justifica una mayor evaluación a través de ensayos clínicos bien diseñados.

6.3. Desafíos de la Traslación Clínica

Aunque una sólida evidencia preclínica facilita una traslación clínica exitosa, el proceso de traslación actual aún enfrenta múltiples desafíos. En primer lugar, la insuficiente estandarización en el control de calidad de la MTC impacta directamente en la evaluación de la consistencia de la eficacia clínica y la reproducibilidad del estudio. En cuanto a las estrategias de traslación, los modelos de organoides pueden servir como una tecnología de enlace para reducir la disparidad entre los modelos animales convencionales y los ensayos en humanos, mejorando así la eficiencia de la selección de fármacos y reduciendo los costos de desarrollo. En cuanto a las estrategias de traslación, los modelos de organoides pueden servir como una tecnología de enlace para reducir la disparidad entre los modelos animales convencionales y los ensayos en humanos, mejorando así la eficiencia de la selección de fármacos y reduciendo los costos de desarrollo. Además, los protocolos de los ensayos clínicos deben estar rigurosamente estandarizados para garantizar la generación de evidencia trazable y de alta calidad. Además, en comparación con las formulaciones de MTC, la investigación clínica sobre monómeros/extractos sigue siendo marcadamente insuficiente. Abordar estos desafíos sistémicos es fundamental para lograr una traslación clínica de alta calidad de la MTC.

En conclusión, la MTC se puede utilizar como la opción principal para el tratamiento de enfermedades complejas, y las formulaciones de MTC eficaces deben integrar tanto ventajas terapéuticas holísticas como específicas. El descubrimiento de fórmulas/componentes de MTC que se dirigen a múltiples vías toxicológicas de CPT-11 promete abordar las deficiencias de la gestión terapéutica clínica actual. Además, también se han propuesto gradualmente algunos enfoques de tratamiento basados en la dieta o los probióticos (Tabla A1), que brindan opciones de tratamiento más amplias para la diarrea inducida por CPT-11.

6.1. Evaluación de los Estudios Clínicos

Además de los agentes terapéuticos recomendados, ciertas preparaciones de MTC han demostrado una eficacia significativa en las evaluaciones clínicas. Un metaanálisis reciente informó que las intervenciones de MTC redujeron significativamente la incidencia general de CID (RR = 0,55, IC del 95% = 0,40–0,75, p = 0,0002), con un efecto preventivo particularmente pronunciado sobre la diarrea grave (grado 3–4) (RR = 0,41, IC del 95% = 0,26–0,64, p < 0,0001) [^[9]]. Revisamos sistemáticamente los ensayos clínicos que investigan la MTC para el manejo de la diarrea asociada a CPT-11, como se muestra en la Tabla 3. De los 19 ensayos clínicos completados, la Decocción BanXiaXieXin (10 ensayos) y la Decocción HuangQin (3 ensayos) surgieron como las principales intervenciones. Estas formulaciones no solo redujeron significativamente la incidencia de diarrea inducida por CPT-11, sino que también demostraron beneficios potenciales en el alivio de otros eventos adversos, incluida la mitigación de la mielosupresión, la mejora de las náuseas y los vómitos y la reducción del riesgo de neutropenia y trombocitopenia. Los datos del metaanálisis confirmaron además que la Decocción HuangQin redujo significativamente el riesgo de diarrea en un 47% (RR = 0,56, IC del 95% = 0,43–0,72, p < 0,00001), mientras que la Decocción BanXiaXieXin demostró un efecto aún más pronunciado, reduciendo el riesgo de diarrea en un 71% (RR = 0,18, IC del 95% = 0,05–0,63, p = 0,007) [^[9]]. Además, se han registrado cuatro ensayos controlados aleatorizados (ECA) en plataformas de ensayos clínicos, que incluyen ChiCTR, ClinicalTrials.gov e ISRCTN Registry. Estos estudios registrados involucran la Decocción ShengJiangXieXin (ChiCTR1800018490), la berberina (ChiCTR2300078353) y la Decocción XiaoChaiHu (NCT04926545 y NCT06055179). Aunque el número total de estudios sigue siendo limitado, todos los ensayos clínicos publicados hasta la fecha se han centrado en formulaciones de MTC que poseen evidencia preclínica relativamente sólida, lo que las convierte en prioridades de investigación. En particular, Scutellaria baicalensis (Huangqin), Coptis chinensis (Huanglian), Atractylodes macrocephala (Baizhu) y Glycyrrhiza uralensis (Gancao) surgieron como las hierbas más utilizadas en las fórmulas relevantes (Tabla 3). Este hallazgo se alinea con una minería de datos clínicos sobre el análisis de las reglas de medicación de la MTC [^[205]]. Estos resultados sugieren que estas hierbas pueden desempeñar un papel fundamental en el manejo de la diarrea inducida por CPT-11, proporcionando evidencia fundamental para el desarrollo futuro de fórmulas y la evaluación de la traslación clínica. Además de los ensayos de observación clínica/confirmación de eficacia directa, también identificamos un estudio de seguridad de fase inicial diseñado para optimizar el régimen de dosificación. Esta investigación tiene como objetivo específico evaluar el perfil de seguridad de la Decocción XiaoChaiHu administrada junto con CPT-11 a través de un monitoreo farmacocinético exhaustivo bajo diferentes protocolos de intervención. Aunque los datos relevantes aún no se han publicado, este estudio clínico piloto proporciona evidencia preliminar crucial para identificar las primeras preocupaciones de seguridad y mejorar la tasa de éxito de los ensayos clínicos a gran escala posteriores. Además, entre los ensayos clínicos registrados accesibles, se identificaron varios estudios interrumpidos, incluido el octreótido (NCT00006269), un nuevo compuesto de molécula pequeña (NCT00040391) y la formulación de MTC PHY906 (NCT00036517). En particular, PHY906 es una formulación estandarizada de la Decocción HuangQin. Múltiples estudios clínicos han demostrado su eficacia en la mejora de la tolerancia a la quimioterapia y la reducción de los efectos adversos, en particular la diarrea [^[206],^[207]]. La evidencia preclínica apoya aún más el potencial de PHY906 para contrarrestar la toxicidad intestinal inducida por CPT-11 [^[151]]. Este ensayo clínico interrumpido fue diseñado específicamente para investigar la seguridad y la tolerabilidad de PHY906 en combinación con la quimioterapia FOLFIRI, al tiempo que se monitoreaban los efectos de PHY906 sobre la farmacocinética de CPT-11 y la gravedad de la diarrea. Aunque se interrumpió por razones no reveladas, las publicaciones posteriores confirmaron la eficacia de PHY906 en el control de la diarrea asociada a FOLFIRI, lo que demostró una reducción significativa en el uso de medicamentos antidiarreicos complementarios, del 58,3% al 27,3% [^[208]]. En resumen, la evidencia clínica de alta calidad que respalda el uso de la MTC para el manejo de la diarrea inducida por CPT-11 sigue siendo insuficiente. La investigación futura debe ampliar los ensayos clínicos basados en una sólida evidencia preclínica e incorporar estudios piloto más detallados para evaluar a fondo la viabilidad de la intervención y mitigar los posibles riesgos. Estos diseños rigurosos proporcionarán una base científica para los ensayos clínicos confirmatorios posteriores.

6.2. Evaluación del Potencial de Traslación Clínica

Como se ha comentado anteriormente, aunque la evidencia clínica que respalda el uso de la medicina tradicional china (MTC) para aliviar la diarrea asociada a la quimioterapia inducida por CPT-11 es relativamente limitada, todos los estudios publicados que informan de resultados positivos han sido corroborados por una sólida evidencia preclínica. Esto subraya el papel fundamental de la investigación preclínica para facilitar la traslación clínica. La Decocción HuangQin es un caso típico de traslación clínica exitosa. Esta fórmula herbal china clásica, compuesta por Scutellaria baicalensis (Huangqin), Paeonia lactiflora (Baishao), Glycyrrhiza uralensis (Gancao) y Ziziphus jujuba (Dazao), ha sido históricamente documentada para aliviar los cólicos abdominales y los síntomas diarreicos [^[225],^[226]]. Como se evidencia en la Tabla 2, la Decocción HuangQin demuestra un enfoque terapéutico multifacético contra la toxicidad intestinal inducida por CPT-11, empleando mecanismos simultáneos de reparación del epitelio intestinal, mejora de las proteínas de las uniones estrechas y acción antiinflamatoria, abordando así eficazmente los principales procesos patológicos de la lesión de la mucosa intestinal, la disrupción de las uniones estrechas y la liberación excesiva de citocinas proinflamatorias (incluidas TNF-α, IL-6 e IL-1β). Respaldados por estos hallazgos preclínicos, Ren y cols. llevaron a cabo una investigación clínica que involucró a 22 pacientes que recibieron la intervención con la Decocción HuangQin. Sus resultados demostraron que la administración profiláctica redujo la incidencia de diarrea (aproximadamente un 50% de reducción) y retrasó su inicio en pacientes que se sometieron al régimen de quimioterapia FOLFIRI en comparación con los grupos de control [^[209]]. Además, PHY906, una formulación estandarizada en cuanto a calidad derivada de la Decocción HuangQin, ha demostrado una eficacia clínica significativa en un ensayo controlado aleatorizado (ECA). Un estudio de fase I que involucró a 121 pacientes reveló que la administración de PHY906 redujo la incidencia de diarrea asociada a CPT-11 en un 50% (p < 0,01), al tiempo que mantenía la actividad antitumoral [^[208]]. Basándose en estos sólidos datos de investigación preclínica y su notable consistencia con las observaciones clínicas, la eficacia farmacológica y el perfil de seguridad de la Decocción Huangqin han sido validados científicamente. En consecuencia, esta fórmula clásica fue incluida oficialmente en el "Catálogo de Fórmulas Clásicas Antiguas (Segundo Lote)" emitido por la Administración Estatal de Medicina Tradicional China de la República Popular China en 2023. Este desarrollo no solo facilita la implementación clínica, sino que también ejemplifica el papel fundamental de la investigación preclínica en el avance de la modernización de la MTC, estableciendo así un paradigma autoritario para la evaluación basada en la evidencia y la aplicación traslacional de las formulaciones herbales tradicionales. En la Tabla 2, resumimos los compuestos/extractos/monómeros de MTC informados con sus respectivos mecanismos para aliviar la diarrea inducida por CPT-11 en estudios preclínicos. Nuestro análisis revela que la mayoría de las formulaciones de MTC demuestran un potencial terapéutico significativo y mecanismos reguladores bien definidos. En particular, la Decocción HuangQin, la Decocción BanXiaXieXin, la Decocción ShengJiangXieXin, la Decocción GeGenQinLian, la Decocción XiaoChaiHu y la Fórmula TiaoPi AnChang exhiben efectos reguladores de múltiples vías que se corresponden precisamente con los complejos mecanismos patológicos subyacentes a la toxicidad intestinal inducida por CPT-11. Es especialmente importante destacar que las formulaciones de MTC que han demostrado evidencia clínica satisfactoria hasta la fecha (incluida la Decocción HuangQin, la Decocción BanXiaXieXin y la Decocción ShengJiangXieXin) comparten dos características críticas: (1) una sólida evidencia farmacológica preclínica que abarca tanto la evaluación de la eficacia como la investigación del mecanismo, y (2) composiciones herbales centrales que contienen hierbas de alta frecuencia, como Scutellaria baicalensis (Huangqin), Coptis chinensis (Huanglian), Atractylodes macrocephala (Baizhu) y Glycyrrhiza uralensis (Gancao). Basándonos en estas pistas, especulamos que la Decocción GeGenQinLian (que contiene Coptis chinensis, Scutellaria baicalensis y Glycyrrhiza uralensis) y la Decocción XiaoChaiHu (que contiene Scutellaria baicalensis y Glycyrrhiza uralensis) pueden poseer un potencial de traslación clínica significativo, lo que justifica una mayor evaluación a través de ensayos clínicos bien diseñados.

6.3. Desafíos de la traslación clínica

Aunque una sólida evidencia preclínica facilita una traslación clínica exitosa, el proceso de traslación actual aún enfrenta múltiples desafíos. En primer lugar, la insuficiente estandarización en el control de calidad de la MTC impacta directamente en la evaluación de la consistencia de la eficacia clínica y la reproducibilidad del estudio. En cuanto a las estrategias de traslación, los modelos de organoides pueden servir como una tecnología de puente para reducir la disparidad entre los modelos animales convencionales y los ensayos en humanos, mejorando así la eficiencia de la selección de fármacos y reduciendo los costos de desarrollo. En cuanto a las estrategias de traslación, los modelos de organoides pueden servir como una tecnología de puente para reducir la disparidad entre los modelos animales convencionales y los ensayos en humanos, mejorando así la eficiencia de la selección de fármacos y reduciendo los costos de desarrollo. Además, los protocolos de los ensayos clínicos deben estar rigurosamente estandarizados para garantizar la generación de evidencia rastreable y de alta calidad. Además, en comparación con las formulaciones de MTC, la investigación clínica sobre monómeros/extractos sigue siendo marcadamente insuficiente. Abordar estos desafíos sistémicos es fundamental para lograr una traslación clínica de alta calidad de la MTC.

En conclusión, la MTC se puede utilizar como la opción principal para el tratamiento de enfermedades complejas, y las formulaciones de MTC eficaces deben integrar tanto ventajas terapéuticas holísticas como específicas. El descubrimiento de fórmulas/componentes de MTC que se dirigen a múltiples vías toxicológicas de CPT-11 promete abordar las deficiencias de la gestión terapéutica clínica actual. Además, también se han propuesto gradualmente algunos enfoques de tratamiento basados en la dieta o los probióticos (Tabla A1), que brindan opciones de tratamiento más amplias para la diarrea inducida por CPT-11.

7. Discusión

Como fármaco eficaz contra el cáncer, el equilibrio entre la eficacia terapéutica y la toxicidad gastrointestinal de CPT-11 siempre ha sido un desafío importante para los clínicos e investigadores. Aquí, resumimos sistemáticamente la relación intrínseca entre CPT-11 y la toxicidad gastrointestinal (con la diarrea como un representante típico), que se puede dividir principalmente en dos etapas: (1) Generación de SN38: CPT-11 se somete a diversas enzimas y transportadores metabólicos para generar SN38, lo que amplifica la citotoxicidad de CPT-11 (por varios miles de veces). En particular, la transformación metabólica en el intestino y la circulación enterohepática aumentan significativamente la exposición y la duración de SN38, que son factores clave que contribuyen al desarrollo de diarrea [^[10],^[33],^[83]]. (2) Inducción de diarrea: la citotoxicidad amplificada, la duración de la exposición suficiente y los niveles adecuados de SN38 exacerban sin duda el estrés en el tracto gastrointestinal. Bajo estas cargas, la barrera intestinal (incluido el microbioma intestinal y las células epiteliales intestinales) es la primera línea de defensa que se ve comprometida, lo que desencadena posteriormente efectos en cascada en la inflamación intestinal, la disfunción inmunitaria y los trastornos metabólicos. Estos factores integrales eventualmente se manifiestan como síntomas clínicos de diarrea [^[83],^[84],^[94],^[227]]. Dedicado a mitigar la diarrea inducida por CPT-11, los fármacos recomendados en las estrategias de manejo clínico aún no han demostrado resultados satisfactorios. Los investigadores se han esforzado por comprender cada aspecto de la diarrea inducida por CPT-11 para identificar agentes terapéuticos específicos. Actualmente, varios estudios preclínicos sobre agentes de un solo objetivo han logrado un progreso prometedor. Sin embargo, esto todavía se desvía de los mecanismos toxicológicos de múltiples enlaces de la diarrea inducida por CPT-11. Durante muchos años, la MTC se ha considerado como un representante típico de la acción sinérgica de múltiples enlaces y se ha utilizado en el tratamiento de diversos trastornos episódicos y complejos. En esta revisión, resumimos las posibles MTC en estudios preclínicos para el tratamiento de la diarrea inducida por CPT-11, incluidos los compuestos, extractos y componentes activos de hierbas. Se encontró que estas MTC no solo regulan las enzimas/transportadores metabólicos para prevenir la generación de SN38, sino que también reparan la estructura/función intestinal para mantener la homeostasis intestinal, proporcionando una protección sostenida contra las dos etapas de la toxicidad gastrointestinal de CPT-11.

Aunque las ventajas regulatorias de múltiples objetivos de la medicina tradicional china (MTC) son muy consistentes con los requisitos de intervención para la diarrea asociada a CPT-11, los estudios preclínicos existentes aún tienen limitaciones obvias. La mayoría de los informes disponibles se centran simplemente en los aparentes efectos farmacodinámicos de la MTC para aliviar los síntomas de la diarrea, mientras que la exploración de los mecanismos subyacentes carece de sistematicidad e investigación en profundidad. Esto se refleja en varios aspectos críticos: (1) Las investigaciones sobre la regulación de las enzimas y los transportadores que metabolizan CPT-11 mediada por la MTC se han centrado principalmente en la caracterización funcional (inhibición o activación de la actividad/expresión enzimática). Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes, incluidos los receptores nucleares y la regulación transcripcional/traduccional, aún no se han dilucidado por completo. (2) La investigación actual sobre la modulación del microbioma intestinal mediada por la MTC se ha centrado principalmente en los cambios macroscópicos en la estructura y la composición de la comunidad microbiana (diversidad α/β, variación en la abundancia relativa del filo/género). Sin embargo, las investigaciones mecanicistas más profundas siguen estando sustancialmente poco exploradas, en particular en lo que respecta a la identificación de los principales microbios funcionales con efectos terapéuticos específicos y los mecanismos moleculares subyacentes a estas interacciones microbio-huésped, como el cruce de señales entre el microbio/metabolitos microbianos y la vía inmunitaria y los mecanismos de señalización entre el microbio/metabolitos microbianos y los receptores. (3) Los indicadores de evaluación de los efectos antiinflamatorios de la MTC aún son insuficientes, ya que no capturan la regulación dinámica de las redes inmunoinflamatorias. (4) El mecanismo molecular de la MTC que regula los trastornos de la red metabólica aún es insuficiente, especialmente en la identificación y validación funcional sistemática de biomarcadores predictivos utilizando enfoques multiómicos integrados.

A nivel de investigación clínica, la evidencia de los ensayos disponible con respecto a la intervención de la MTC para la diarrea inducida por CPT-11 exhibe deficiencias notables en términos de calidad metodológica y solidez de la evidencia. Las deficiencias específicas incluyen: (1) Deficiencias en el diseño del ensayo, como métodos de aleatorización poco claros, tamaños de muestra desequilibrados entre los grupos, números de pacientes insuficientes e información incompleta sobre el seguimiento a largo plazo, todo lo cual contribuye a fuentes de datos de baja calidad. (2) Control inadecuado de las variables de confusión clave. La mayoría de los pacientes incluidos recibieron regímenes de quimioterapia combinada basados en CPT-11, lo que dificulta la exclusión de los efectos sinérgicos de otros fármacos citotóxicos (incluidos 5-FU, oxaliplatino) sobre la incidencia de diarrea. En consecuencia, esto dificulta la evaluación independiente de la eficacia de la MTC en el alivio de la diarrea específica de CPT-11 e impide una mayor exploración de sus mecanismos farmacológicos subyacentes.

En resumen, el tratamiento de la diarrea relacionada con CPT-11 requiere una consideración integral tanto de la eficacia como de la seguridad de los agentes terapéuticos. Las estrategias de la MTC ofrecen una alternativa novedosa. Tras una investigación y práctica clínica continuas, esto promete brindar opciones terapéuticas más eficaces y seguras para los pacientes con diarrea relacionada con CPT-11.

8. Conclusiones

Mitigar la diarrea asociada al irinotecán es un requisito previo fundamental para lograr un beneficio clínico significativo en pacientes que reciben quimioterapia. Esta revisión describe sistemáticamente los eventos patogénicos críticos que subyacen a la diarrea inducida por irinotecán, rastreando la secuencia desde la generación del metabolito altamente tóxico SN38, mediada por enzimas y transportadores metabólicos, hasta las posteriores alteraciones en el microambiente intestinal. Tras describir la secuencia completa de la patogénesis de la enfermedad, resumimos sistemáticamente las intervenciones terapéuticas dirigidas a cada nodo de lesión patológica. Se hace especial hincapié en la superioridad terapéutica de la medicina tradicional china (MTC). Por un lado, puede modular las enzimas y los transportadores clave responsables de la síntesis de SN38, lo que reduce la acumulación del metabolito tóxico SN38 en su origen. Por otro lado, también puede atenuar el daño intestinal secundario provocado por SN38, abarcando la restauración de la barrera epitelial, la reconstrucción de la homeostasis de la microbiota intestinal, la corrección de la desregulación inmunitaria y la supresión de la inflamación intestinal excesiva. Aunque la MTC ha demostrado un potencial considerable en la prevención y el tratamiento de la diarrea inducida por irinotecán (CID), este campo aún carece de una elucidación mecanística en profundidad, junto con pruebas clínicas de alta calidad, lo que dificulta en gran medida la traslación clínica y la aplicación clínica generalizada de la MTC.

En resumen, el irinotecán sigue siendo un fármaco quimioterapéutico fundamental en la práctica clínica, y el establecimiento de estrategias integrales para la prevención y el manejo de la diarrea es esencial para garantizar su uso seguro y generalizado. La MTC, con sus ventajas terapéuticas únicas, ofrece un nuevo enfoque para equilibrar la eficacia antitumoral del irinotecán con su toxicidad intestinal. Los esfuerzos continuos para profundizar en las investigaciones mecanísticas y promover ensayos clínicos de alta calidad facilitarán el desarrollo de intervenciones integrales más seguras y eficaces para los pacientes con diarrea inducida por quimioterapia.