Las mutaciones KRAS G12C definen un pequeño, pero clínicamente relevante, subconjunto molecular del cáncer colorrectal metastásico (CCM), que representa aproximadamente el 3% al 4% de los casos y sigue asociado a importantes necesidades insatisfechas tras la quimioterapia estándar. Aunque los inhibidores directos de KRAS G12C han transformado el tratamiento en otros tipos de tumores, su actividad como monoterapia en el CCM ha sido modesta, en gran medida porque el cáncer colorrectal conserva una fuerte dependencia de EGFR y de las quinasas tirosina receptoras, con una reactivación adaptativa de la vía MAPK. Estas observaciones proporcionan la base biológica para la inhibición combinada de KRAS G12C y EGFR.
Los resultados clínicos dependen de la línea de tratamiento y del régimen: sotorasib más panitumumab mejoró la supervivencia libre de progresión en comparación con la terapia estándar en líneas de tratamiento posteriores en el ensayo aleatorizado de fase 3 CodeBreaK 300, mientras que adagrasib más cetuximab demostró una actividad clínicamente significativa en KRYSTAL-1, pero no mejoró la supervivencia libre de progresión u overall survival en comparación con la quimioterapia en el ensayo de fase 3 KRYSTAL-10 en segunda línea, a pesar de una mayor tasa de respuesta objetiva.
Por lo tanto, la evidencia disponible debe interpretarse con la debida precaución.
Además, la resistencia adquirida sigue siendo frecuente y, a menudo, es policlonal, e implica alteraciones secundarias de KRAS, una vía de escape de las quinasas tirosina receptoras y la reactivación de las vías descendentes. En esta revisión, resumimos la base biológica, la evidencia clínica actual, el posicionamiento práctico basado en las guías, las consideraciones sobre el manejo de la toxicidad, los mecanismos de resistencia y las estrategias terapéuticas emergentes para el CCM con mutaciones KRAS G12C.
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