Tanto la terapia con fruquintinib como la terapia con TAS-102 en monoterapia están recomendadas en las guías clínicas para el tratamiento de tercera línea del cáncer colorrectal metastásico (CCM).
Este estudio tuvo como objetivo analizar los resultados preliminares de la combinación de fruquintinib con TAS-102, con o sin radioterapia estereotáctica corporal (SBRT), como terapia de tercera línea o posterior para el CCM.
Este estudio prospectivo, de dos brazos y fase II, planeó incluir a 66 pacientes con CCM que no respondieron a al menos dos líneas de tratamiento previas. Los pacientes fueron asignados al grupo FTS (fruquintinib + TAS-102 + SBRT) o al grupo FT (fruquintinib + TAS-102). Los pacientes elegibles recibieron fruquintinib (4 mg, una vez al día, días 1-21) y TAS-102 (30 mg/m2, dos veces al día, días 1-5; 15-19) por vía oral cada 4 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad intolerable. El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP, según RECIST 1.1); los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de control de la enfermedad (TCE) y los eventos adversos (EA, clasificados según CTCAE v5.0).
Al 20 de enero de 2025, se habían incluido 40 pacientes (grupo FTS, 11; grupo FT, 29), con una mediana de seguimiento de 8,48 meses. En 20 (50%) pacientes, el número de órganos metastásicos fue ≥ 3.
Sin embargo, el número de lesiones metastásicas fue > 5 en 32 (80%) pacientes. Para los 36 pacientes elegibles, la TRO y la TCE fueron del 19,4% y del 88,9%, respectivamente. La mediana de SLP fue de 8,58 meses; sin embargo, la mediana de SG aún no se ha alcanzado. El EA relacionado con el tratamiento más común fue la disminución del recuento de glóbulos blancos (92,5%); los EA de grado 3-4 incluyeron la disminución del recuento de linfocitos (12,5%).
No se produjo ninguna muerte relacionada con el tratamiento. La combinación de fruquintinib con TAS-102, con o sin SBRT, mostró una eficacia preliminar prometedora y una seguridad aceptable como tratamiento de tercera línea o posterior para el CCM.
El cáncer colorrectal (CCR) se encuentra entre los tumores malignos más comunes en todo el mundo, ocupando el tercer lugar en incidencia y el segundo en mortalidad entre todos los cánceres [[1]]. A pesar de los avances y progresos en el tratamiento sistémico del CCR metastásico (mCCR), el efecto curativo tras el fracaso del tratamiento de segunda línea sigue siendo limitado. Actualmente, solo se recomiendan tres fármacos en las guías para el tratamiento de tercera línea del mCCR; sin embargo, el efecto curativo de la monoterapia con estos fármacos suele ser insatisfactorio. Además, la mediana de supervivencia libre de progresión (mSLP) de la monoterapia con los fármacos de tratamiento de tercera línea —regorafenib [[2]], fruquintinib [[3]] o trifluridina/tipiracil (TAS-102) [[4]]— no supera los 3,7 meses, y su mejora de la mSLP en comparación con un grupo placebo es limitada. En consecuencia, la mediana de supervivencia global (mSG) es inferior a 10 meses, lo que pone de manifiesto la urgente necesidad de explorar nuevos regímenes de tratamiento para mejorar los resultados de supervivencia en la tercera línea y en las líneas de tratamiento posteriores. El estudio SUNLIGHT, publicado en 2023, combinó TAS-102 y bevacizumab como tratamiento de tercera línea, obteniendo una mSLP de 5,6 meses y una mSG de 10,8 meses, lo que demuestra una buena eficacia y perspectivas prometedoras [[5]]. Este hallazgo sugiere que la combinación de fármacos antiangiogénicos dirigidos y TAS-102 podría ofrecer una alternativa superior a la monoterapia para el tratamiento de tercera línea de pacientes con CCR avanzado, mejorando potencialmente los resultados de supervivencia.
Fruquintinib es un inhibidor de la angiogénesis de molécula pequeña, basado en quinazolina. Principalmente, se dirige a e inhibe la familia de quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) (VEGFR1, 2 y 3), limitando así la formación de nuevos vasos sanguíneos tumorales y ejerciendo, en última instancia, un efecto inhibidor sobre el crecimiento tumoral [[6]]. TAS-102 es un fármaco antitumoral citotóxico compuesto por los análogos de timidina, trifluridina (FTD), y el inhibidor de la timidina fosforilasa, clorhidrato de tipiracil. Su principal mecanismo de acción implica la sustitución de la timina por FTD, que se incorpora a la doble hélice de ADN durante la replicación, lo que provoca una disfunción del ADN y, posteriormente, un efecto antitumoral [[7]]. En varios estudios sobre la combinación de TAS-102 y bevacizumab para el tratamiento de tercera línea del mCCR, la mSLP fue de aproximadamente 4,6 meses, mientras que la mSG fue de 10,86 meses [[8], [9]]. Además, la eficacia del régimen bisemanal no fue inferior a la del régimen de 4 semanas, y su perfil de seguridad fue preferible. La investigación básica ha confirmado la viabilidad del uso combinado de fruquintinib y TAS-102 a través de experimentos in vitro. Los resultados indicaron que fruquintinib potencia el efecto dañino del ADN de TAS-102, creando un efecto antitumoral sinérgico [[10]].
La radioterapia estereotáctica de cuerpo (SBRT) es un componente fundamental del tratamiento local de los tumores malignos [[11]], con una alta eficacia y un perfil de seguridad favorable. Para los pacientes con mCCR complicado por metástasis en el hígado, los pulmones y otros sitios, la SBRT puede aumentar la tasa de control tumoral local y prolongar la SLP. Los estudios preclínicos han demostrado que TAS-102 perjudica la reparación del daño del ADN tras la radioterapia al inhibir la timidilato sintasa. Además, la combinación de radioterapia con otros tratamientos puede aumentar significativamente la proporción de células en la fase de secuenciación del ADN, mejorando así el efecto dañino de la radioterapia sobre el estrés de la replicación del ADN [[12]]. Los inhibidores de VEGFR pueden revertir la radioresistencia de las células tumorales mediante la eliminación de los vasos sanguíneos tumorales anormales, mejorando el flujo sanguíneo y la oxigenación [[13]], y aliviando la hipoxia tumoral. Además, tanto la quimioterapia como la terapia dirigida antiangiogénica pueden mejorar la radiosensibilidad, proporcionando una base teórica para los regímenes de tratamiento combinados de estos tres métodos de tratamiento.
Actualmente, los estudios prospectivos sobre la estrategia general de utilizar la SBRT como tratamiento de tercera línea y posterior para el mCCR son limitados. En consecuencia, el régimen óptimo para combinar la terapia dirigida, la quimioterapia y la radioterapia sigue sin estar claro. Este nuevo estudio prospectivo tuvo como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad preliminares de la integración de fruquintinib y TAS-102 con o sin SBRT para el tratamiento de tercera línea y posterior del mCCR.
Materiales y Métodos
Población de estudio
Este ensayo clínico prospectivo, de dos brazos, de fase II, reclutó pacientes con mCCR de > 18 años, con diagnóstico histológico de adenocarcinoma, que habían progresado tras los tratamientos estándar de primera y segunda línea. Otros criterios de inclusión incluyeron una buena adherencia, la participación voluntaria, la firma del formulario de consentimiento informado, una puntuación del Grupo de Rendimiento Oncológico Cooperativo de la Eastern (ECOG-PS) de 0-2, al menos una lesión medible y pruebas de sangre y bioquímicas de rutina que indicaran una función orgánica normal (según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1). Los criterios de exclusión fueron la presencia de otros tumores primarios, hemorragia activa o eventos trombóticos en los 3 meses anteriores, afecciones médicas mal controladas, como hipertensión incontrolable, enfermedad cardíaca, cirrosis hepática descompensada y insuficiencia renal que requieran tratamiento con diálisis, y antecedentes de alergia a fruquintinib o TAS-102. Este estudio fue revisado y obtuvo la aprobación del Comité de Ética del Hospital No. 2 de Ningbo (No. YJ-NBEY-KY-2023-025-05). Este estudio también se registró en el sitio web del Registro de Ensayos Clínicos Chino (n.º ChiCTR2300070877). Todos los pacientes recibieron tratamiento de acuerdo con el protocolo después de firmar un formulario de consentimiento informado por escrito.
Diseño del estudio
Procedimientos del estudio
Tras la inclusión, el equipo de investigación determinó si la SBRT era adecuada para cada paciente. Los pacientes fueron posteriormente asignados a la cohorte 1 (grupo FTS: fruquintinib + TAS-102 + SBRT) o a la cohorte 2 (grupo FT: fruquintinib + TAS-102). El tratamiento y el régimen de administración específicos fueron los siguientes: fruquintinib 4 mg, por vía oral, una vez al día, de los días 1 a 21, cada 4 semanas; TAS-102 30 mg/m² dos veces al día, por vía oral, de los días 1 a 5 y de los días 15 a 19, cada 4 semanas; el equipo de investigación seleccionó las lesiones tumorales adecuadas para la SBRT, con una dosis de 5-10 Gy × 5 fracciones, irradiadas continuamente a diario y completadas en 1 semana. Los principios de la aplicación de la radioterapia se refieren a las recomendaciones de las guías de la ESMO, especialmente adecuadas para pacientes con oligometástasis u oligoprogresión; los principios generales de una dosis finita para los órganos vitales se documentan en un informe de Timmerman [[14]]. Las dosis de radioterapia para los sitios metastásicos comunes fueron las siguientes: 35 Gy en cinco fracciones para las lesiones pulmonares centrales; 50 Gy en cinco fracciones para las lesiones pulmonares periféricas; 25 Gy en cinco fracciones para las lesiones del peritoneo posterior; y 40 Gy en cinco fracciones para las lesiones hepáticas. El tratamiento combinado anterior tiene un ciclo de cada 4 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad del tratamiento intolerable.
Tanto fruquintinib como TAS-102 se ajustaron dentro del rango establecido. En caso de un evento adverso relacionado con el tratamiento (EA), el médico investigador decidió si posponer o interrumpir el tratamiento.
Seguimiento
El estudio tuvo un período de selección de 28 días antes de que comenzara el tratamiento. Durante este período, se completaron las pruebas y los exámenes de laboratorio iniciales, y se capturaron los datos de imagen de las lesiones objetivo en la línea de base. Se realizaron exámenes de imagen cada 8 semanas después del inicio del tratamiento, y se evaluó la respuesta al tratamiento según el criterio RECIST 1.1. Se realizaron pruebas de laboratorio de rutina, que incluyeron análisis de sangre, orina, heces, bioquímica, función de la coagulación, función tiroidea y electrocardiogramas, cada 3 semanas.
Los EA se registraron durante todo el período de tratamiento del estudio. Se observó a los pacientes y se registró la información relevante mediante seguimientos telefónicos, visitas ambulatorias o registros hospitalarios, con seguimientos realizados cada 4 semanas.
Criterios de evaluación y puntos finales
El criterio para evaluar la eficacia: se adoptó el criterio RECIST 1.1 para determinar el estado de la enfermedad.
El criterio para evaluar la seguridad: la gravedad de los EA se clasificó según el criterio de los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Estados Unidos. Durante el período del estudio, los EA se documentaron con precisión en el formulario de registro, incluido el momento de la primera aparición, el grado de gravedad, la correlación con el tratamiento del estudio, la duración, las medidas de tratamiento tomadas y el rendimiento pronóstico.
El punto final primario fue la SLP, que se refiere al tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. Los puntos finales secundarios incluyeron la SG, la tasa de respuesta objetiva (TRO), que es el porcentaje de pacientes que obtienen una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP); la tasa de control de la enfermedad (TCE), que es el porcentaje de pacientes que obtienen una RC, una RP o una enfermedad estable (EE); la duración de la respuesta (DR); las puntuaciones de calidad de vida; y las reacciones adversas.
Cálculo del tamaño de la muestra
Este estudio de un solo centro, de dos brazos, planeó incluir a 66 pacientes. Fue necesario realizar una estimación del tamaño de la muestra para validar la eficacia del tratamiento. El número de eventos para el punto final primario de SLP se basó en los siguientes supuestos: un nivel de significación bilateral de 0,05; una potencia de la prueba del 80%; y una mediana de SLP esperada de 5,6 meses (basado en el estudio SUNLIGHT, que mostró una mSLP de 5,6 meses con una combinación de bevacizumab y TAS-102). Tras un período de inclusión de 12 meses y un período de seguimiento de 10 meses, se requirieron 57 pacientes. Sin embargo, teniendo en cuenta una tasa de abandono del 15%, finalmente se requirieron 66 pacientes, que se dividieron en 33 pacientes en la cohorte 1 y 33 pacientes en la cohorte 2.
Análisis estadístico
Para el análisis de los datos, se utilizó el software estadístico SPSS 15.0. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para calcular la SLP, la SG y sus intervalos de confianza del 95%; posteriormente, se dibujó una curva de supervivencia. Se consideró que un valor de p < 0,05 era significativo.
La TRO y la TCE se calcularon utilizando el criterio RECIST v1.1. Los EA se analizaron de forma descriptiva según el NCI-CTCAE v5.0.
Población de estudio
Este ensayo clínico prospectivo, de dos brazos, de fase II, reclutó pacientes con mCCR de > 18 años, con diagnóstico histológico de adenocarcinoma, que habían progresado tras los tratamientos estándar de primera y segunda línea. Otros criterios de inclusión incluyeron una buena adherencia, la participación voluntaria, la firma del formulario de consentimiento informado, una puntuación del Grupo de Rendimiento Oncológico Cooperativo de la Eastern (ECOG-PS) de 0-2, al menos una lesión medible y pruebas de sangre y bioquímicas de rutina que indicaran una función orgánica normal (según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1). Los criterios de exclusión fueron la presencia de otros tumores primarios, hemorragia activa o eventos trombóticos en los 3 meses anteriores, afecciones médicas mal controladas, como hipertensión incontrolable, enfermedad cardíaca, cirrosis hepática descompensada y insuficiencia renal que requieran tratamiento con diálisis, y antecedentes de alergia a fruquintinib o TAS-102. Este estudio fue revisado y obtuvo la aprobación del Comité de Ética del Hospital No. 2 de Ningbo (No. YJ-NBEY-KY-2023-025-05). Este estudio también se registró en el sitio web del Registro de Ensayos Clínicos Chino (n.º ChiCTR2300070877). Todos los pacientes recibieron tratamiento de acuerdo con el protocolo después de firmar un formulario de consentimiento informado por escrito.
Diseño del estudio
Procedimientos del estudio
Al inicio del estudio, el equipo de investigación determinó si la radioterapia estereotáctica ablativa (SBRT) era adecuada para cada paciente. Posteriormente, los pacientes fueron asignados a la cohorte 1 (grupo FTS: fruquintinib + TAS-102 + SBRT) o a la cohorte 2 (grupo FT: fruquintinib + TAS-102). El tratamiento específico y el régimen de administración fueron los siguientes: fruquintinib 4 mg, por vía oral, una vez al día, desde los días 1 a 21, cada 4 semanas; TAS-102 30 mg/m² dos veces al día, por vía oral, desde los días 1 a 5 y los días 15 a 19, cada 4 semanas; el equipo de investigación seleccionó las lesiones tumorales adecuadas para la SBRT, con una dosis de 5 a 10 Gy × 5 fracciones, irradiadas continuamente a diario y completadas en 1 semana. Los principios de la aplicación de la radioterapia se refieren a las recomendaciones de las guías de la ESMO, especialmente adecuadas para pacientes con oligometástasis u oligoprogresión; los principios generales para una dosis finita para los órganos vitales se documentan en un informe de Timmerman [[14]]. Las dosis de radioterapia para los sitios metastásicos comunes fueron las siguientes: 35 Gy en cinco fracciones para las lesiones pulmonares centrales; 50 Gy en cinco fracciones para las lesiones pulmonares periféricas; 25 Gy en cinco fracciones para las lesiones peritoneales posteriores; y 40 Gy en cinco fracciones para las lesiones hepáticas. El tratamiento combinado anterior tiene un ciclo de cada 4 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad intolerable del tratamiento.
Tanto el fruquintinib como el TAS-102 se ajustaron dentro del rango establecido. En caso de un evento adverso (EA) relacionado con el tratamiento, el médico investigador decidió si posponer o interrumpir el tratamiento.
Seguimiento
El estudio tuvo un período de selección de 28 días antes de que comenzara el tratamiento. Durante este período, se completaron las pruebas de laboratorio y los exámenes de referencia, y se recopilaron los datos de imagen de las lesiones diana al inicio. Se realizaron exámenes de imagen cada 8 semanas después del inicio del tratamiento, y se evaluó la respuesta al tratamiento según el estándar RECIST 1.1. Se realizaron pruebas de laboratorio de rutina, que incluyeron análisis de sangre, orina, heces, bioquímica, función de coagulación, función tiroidea y electrocardiogramas, cada 3 semanas.
Los EA se registraron durante todo el tratamiento del estudio. Se observó a los pacientes y se registró la información relevante mediante seguimientos telefónicos, visitas ambulatorias o registros hospitalarios, con seguimientos realizados cada 4 semanas.
Procedimientos del estudio
Al inicio del estudio, el equipo de investigación determinó si la SBRT era adecuada para cada paciente. Posteriormente, los pacientes fueron asignados a la cohorte 1 (grupo FTS: fruquintinib + TAS-102 + SBRT) o a la cohorte 2 (grupo FT: fruquintinib + TAS-102). El tratamiento específico y el régimen de administración fueron los siguientes: fruquintinib 4 mg, por vía oral, una vez al día, desde los días 1 a 21, cada 4 semanas; TAS-102 30 mg/m² dos veces al día, por vía oral, desde los días 1 a 5 y los días 15 a 19, cada 4 semanas; el equipo de investigación seleccionó las lesiones tumorales adecuadas para la SBRT, con una dosis de 5 a 10 Gy × 5 fracciones, irradiadas continuamente a diario y completadas en 1 semana. Los principios de la aplicación de la radioterapia se refieren a las recomendaciones de las guías de la ESMO, especialmente adecuadas para pacientes con oligometástasis u oligoprogresión; los principios generales para una dosis finita para los órganos vitales se documentan en un informe de Timmerman [[14]]. Las dosis de radioterapia para los sitios metastásicos comunes fueron las siguientes: 35 Gy en cinco fracciones para las lesiones pulmonares centrales; 50 Gy en cinco fracciones para las lesiones pulmonares periféricas; 25 Gy en cinco fracciones para las lesiones peritoneales posteriores; y 40 Gy en cinco fracciones para las lesiones hepáticas. El tratamiento combinado anterior tiene un ciclo de cada 4 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad intolerable del tratamiento.
Tanto el fruquintinib como el TAS-102 se ajustaron dentro del rango establecido. En caso de un evento adverso (EA) relacionado con el tratamiento, el médico investigador decidió si posponer o interrumpir el tratamiento.
Seguimiento
El estudio tuvo un período de selección de 28 días antes de que comenzara el tratamiento. Durante este período, se completaron las pruebas de laboratorio y los exámenes de referencia, y se recopilaron los datos de imagen de las lesiones diana al inicio. Se realizaron exámenes de imagen cada 8 semanas después del inicio del tratamiento, y se evaluó la respuesta al tratamiento según el estándar RECIST 1.1. Se realizaron pruebas de laboratorio de rutina, que incluyeron análisis de sangre, orina, heces, bioquímica, función de coagulación, función tiroidea y electrocardiogramas, cada 3 semanas.
Los EA se registraron durante todo el tratamiento del estudio. Se observó a los pacientes y se registró la información relevante mediante seguimientos telefónicos, visitas ambulatorias o registros hospitalarios, con seguimientos realizados cada 4 semanas.
Criterios de evaluación y puntos finales
El estándar para evaluar la eficacia: se adoptó el estándar RECIST 1.1 para determinar el estado de la enfermedad.
El estándar para evaluar la seguridad: la gravedad de los EA se clasificó según el estándar de los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Estados Unidos. Durante el período del estudio, los EA se documentaron con precisión en el formulario de registro, incluido el momento de la primera aparición, el grado de gravedad, la correlación con el tratamiento del estudio, la duración, las medidas de tratamiento tomadas y el resultado.
El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), que se refiere al tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. Los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (TRO), que es el porcentaje de pacientes que logran una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP); la tasa de control de la enfermedad (TCE), que es el porcentaje de pacientes que logran una RC, una RP o una enfermedad estable (EE); la duración de la respuesta (DR); las puntuaciones de calidad de vida y las reacciones adversas.
Cálculo del tamaño de la muestra
Este estudio de un solo centro y de dos brazos planeó incluir a 66 pacientes. Fue necesario realizar una estimación del tamaño de la muestra para validar la eficacia del tratamiento. El número de eventos para el punto final primario de SLP se basó en los siguientes supuestos [[1]]: un nivel de significación bilateral de 0,05 [[2]]; una potencia de la prueba del 80%; y [[3]] una mediana de SLP esperada de 5,6 meses (basado en el estudio SUNLIGHT, que mostró una mediana de SLP de 5,6 meses con una combinación de bevacizumab y TAS-102). Tras un período de inclusión de 12 meses y un seguimiento de 10 meses, se requirieron 57 pacientes. Sin embargo, considerando una tasa de abandono del 15%, finalmente se requirieron 66 pacientes, que comprendieron 33 pacientes en cada cohorte (1 y 2).
Cálculo del tamaño de la muestra
Este estudio de un solo centro y de dos brazos planeó incluir a 66 pacientes. Fue necesario realizar una estimación del tamaño de la muestra para validar la eficacia del tratamiento. El número de eventos para el punto final primario de SLP se basó en los siguientes supuestos [[1]]: un nivel de significación bilateral de 0,05 [[2]]; una potencia de la prueba del 80%; y [[3]] una mediana de SLP esperada de 5,6 meses (basado en el estudio SUNLIGHT, que mostró una mediana de SLP de 5,6 meses con una combinación de bevacizumab y TAS-102). Tras un período de inclusión de 12 meses y un seguimiento de 10 meses, se requirieron 57 pacientes. Sin embargo, considerando una tasa de abandono del 15%, finalmente se requirieron 66 pacientes, que comprendieron 33 pacientes en cada cohorte (1 y 2).
Análisis estadístico
Para el análisis de los datos, se utilizó el software estadístico SPSS 15.0. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para calcular la SLP, la SG y sus intervalos de confianza del 95% (IC); posteriormente, se dibujó una curva de supervivencia. Se consideró que un valor de p < 0,05 era significativo.
La TRO y la TCE se calcularon utilizando RECIST v1.1. Los EA se analizaron de forma descriptiva según el NCI-CTCAE v5.0.
Resultados
Características basales
A fecha del 20 de enero de 2025, 42 pacientes habían firmado el formulario de consentimiento informado. Tras la selección, un paciente fue excluido debido a una insuficiencia hepática y no recibió tratamiento. Otro paciente se retiró del estudio con antelación debido a una mala adherencia y al rechazo del tratamiento. En consecuencia, solo se incluyeron y analizaron 40 pacientes (Figura 1). En concreto, 11 y 29 pacientes estaban en los grupos FTS y FT, respectivamente. Las características basales en el momento de la inclusión se presentan en la Tabla 1. La mediana de edad fue de 63,5 años (rango: 26-76 años). El tumor primario se localizó en el lado izquierdo en 27 (67,5%) pacientes. En 20 (50%) pacientes, el número de órganos metastásicos fue ≥ 3. Sin embargo, el número de lesiones metastásicas fue > 5 en 32 (80%) pacientes. Las metástasis hepáticas y pulmonares se observaron en 25 (62,5%) pacientes. En 30 (75%) pacientes, el número de líneas de tratamiento previas fue ≥ 3. Dieciséis (40%) pacientes habían recibido previamente fruquintinib, mientras que 29 (72,5%) habían recibido previamente tratamiento con bevacizumab. Se observó un tipo mutante de KRAS en 23 (57,5%) pacientes, y solo un caso (2,5%) fue de tipo mutante de BRAF. Todos los pacientes eran de tipo MSS/pMMR.
Excepto por la edad, el sexo y el número de lesiones metastásicas, las características basales de los dos grupos fueron similares. Aunque la investigación aún está en curso con nuevas inclusiones, la mediana del tiempo de seguimiento de esta investigación fue de 8,48 meses, a la fecha del corte de datos.
Análisis de la eficacia
Se incluyeron un total de 40 pacientes en este estudio, con 11 y 29 pacientes en los grupos FTS y FT, respectivamente. De estos, 36 pacientes recibieron al menos una evaluación tumoral posterior a la basal. Durante la investigación, 23 (63,89%) pacientes presentaron una reducción de la carga de la lesión diana en comparación con la basal (Figura 2). En tres pacientes, la SLP superó los 10 meses, y la SLP más larga fue de 17,9 meses (Figura 3). En general, la TRO, la TCE y la mediana de SLP fueron del 19,4% (IC del 95%: 8,2%-36,0%), del 88,9% (IC del 95%: 74,7%-95,6%) y de 8,58 meses (IC del 95%: 5,92-9,00), respectivamente (Figura 4A); sin embargo, la mediana de SG no se alcanzó (Figura 4B). Al comparar los dos grupos, la TRO de los grupos FTS y FT fue del 36,4% (IC del 95%: 10,9%-69,2%) y del 12% (IC del 95%: 2,5%-31,2%), respectivamente, mientras que la TCE fue del 90,9% (IC del 95%: 58,7%-99,8%) y del 88% (IC del 95%: 68,8%-97,5%), respectivamente; aunque la mediana de SLP del grupo FTS no se alcanzó, la del grupo FT fue de 8,58 meses (IC del 95%: 4,57-9,00) (Figura 4C).
En particular, los pacientes sin tratamiento previo con bevacizumab demostraron una mediana de SLP significativamente más larga (no alcanzada frente a 7,59 meses [IC del 95%: 4,04-9,0], p = 0,03), con una diferencia significativa (Figura 4D). La mediana de SLP para los pacientes con y sin metástasis hepáticas fue de 9,00 (IC del 95%: 4,57-9,00) y 7,59 meses (IC del 95%: 4,04-7,59), respectivamente (p = 0,83) (Figura 4E). Además, la mediana de SLP para los pacientes con metástasis pulmonares fue de 8,58 meses (IC del 95%: 5,92-9,00); por el contrario, la mediana de SLP para aquellos sin metástasis pulmonares no se alcanzó (p = 0,80) (Figura 4F). La mediana de SLP para los pacientes con un número de líneas de tratamiento previas ≥ 3 fue de solo 6,38 meses (IC del 95%: 4,14-9,00); sin embargo, la mediana de SLP para los pacientes que solo habían recibido dos líneas de tratamiento no se alcanzó (p = 0,11) (Figura 4G). Además, la mediana de SLP para los pacientes que habían recibido tratamiento con fármacos antiangiogénicos de molécula pequeña fue de 6,38 meses (IC del 95%: 2,66-9,00), mientras que la de aquellos que no lo habían recibido no se alcanzó (p = 0,18) (Figura 4H). En particular, no se observó ninguna diferencia significativa en los resultados de supervivencia de las características clínicas anteriores.
Análisis de seguridad
Los EA relacionados con el tratamiento más comunes fueron las toxicidades hematológicas. Los tres más comunes fueron la disminución de los recuentos de glóbulos blancos (92,5%), linfocitos (92,5%) y neutrófilos (85%). Hubo 2 casos de anomalías de la función hepática en el grupo FTS, que se consideraron relacionadas con la radioterapia. Los EA de grado 3-4 incluyeron la disminución de los recuentos de linfocitos (12,5%), glóbulos blancos (5%) y neutrófilos (5%). Se observaron dos casos de EA de grado 3-4 relacionados con el fruquintinib, que incluyeron hipertensión y proteinuria. No se produjo ninguna muerte relacionada con el tratamiento (Tabla 2).
En cuanto a los ajustes de dosis debido a los EA, 17 pacientes se sometieron a reducciones de dosis de fruquintinib o TAS-102, lo que resultó en la interrupción del tratamiento con fruquintinib en 3 casos y con TAS-102 en 5 casos.
Características basales
A fecha del 20 de enero de 2025, 42 pacientes habían firmado el formulario de consentimiento informado. Tras la evaluación inicial, un paciente fue excluido debido a insuficiencia hepática y no recibió tratamiento. Otro paciente se retiró del estudio anticipadamente debido a una baja adherencia y al rechazo del tratamiento. En consecuencia, solo 40 pacientes fueron incluidos y analizados de forma prospectiva (Figura 1). Cabe destacar que 11 y 29 pacientes pertenecían a los grupos FTS y FT, respectivamente. Las características basales en el momento de la inclusión se presentan en la Tabla 1. La mediana de edad fue de 63,5 años (rango: 26–76 años). El tumor primario se localizaba en el lado izquierdo en 27 (67,5%) pacientes. En 20 (50%) pacientes, el número de órganos metastásicos fue ≥ 3. Sin embargo, el número de lesiones metastásicas fue > 5 en 32 (80%) pacientes. Se observaron metástasis hepáticas y pulmonares en 25 (62,5%) pacientes cada una. En 30 (75%) pacientes, el número de líneas de tratamiento previas fue ≥ 3. El 16 (40%) de los pacientes habían recibido previamente fruquintinib, mientras que 29 (72,5%) habían recibido previamente tratamiento con bevacizumab. Se observó un tipo mutante de KRAS en 23 (57,5%) pacientes, y solo un caso (2,5%) fue del tipo mutante de BRAF. Todos los pacientes eran de tipo MSS/pMMR.
Excepto por la edad, el sexo y el número de lesiones metastásicas, las características basales de los dos grupos fueron similares. Aunque la investigación aún está en curso con nuevas inclusiones, el tiempo de seguimiento medio de esta investigación fue de 8,48 meses, a fecha del corte de datos.
Análisis de eficacia
Se incluyeron un total de 40 pacientes en este estudio, con 11 y 29 pacientes en los grupos FTS y FT, respectivamente. De estos, 36 pacientes recibieron al menos una evaluación tumoral posterior a la basal. Durante la investigación, 23 (63,89%) pacientes presentaron una reducción de la carga de la lesión diana en comparación con la basal (Figura 2). En tres pacientes, el SLP (supervivencia libre de progresión) superó los 10 meses, y el SLP más largo fue de 17,9 meses (Figura 3). En general, el ORR (tasa de respuesta objetiva), el DCR (tasa de control de la enfermedad) y el mSLP (SLP mediana) fueron del 19,4% (IC del 95%: 8,2%–36,0%), 88,9% (IC del 95%: 74,7%–95,6%) y 8,58 meses (IC del 95%: 5,92–9,00), respectivamente (Figura 4A); sin embargo, la SOM (supervivencia global mediana) no se alcanzó (Figura 4B). Al comparar los dos grupos, el ORR de los grupos FTS y FT fue del 36,4% (IC del 95%: 10,9%–69,2%) y del 12% (IC del 95%: 2,5%–31,2%), respectivamente, mientras que el DCR fue del 90,9% (IC del 95%: 58,7%–99,8%) y del 88% (IC del 95%: 68,8%–97,5%), respectivamente; aunque el mSLP del grupo FTS no se alcanzó, el del grupo FT fue de 8,58 meses (IC del 95%: 4,57–9,00) (Figura 4C).
Cabe destacar que los pacientes sin tratamiento previo con bevacizumab demostraron un mSLP significativamente mayor (no alcanzado frente a 7,59 meses [IC del 95%: 4,04–9,0], p = 0,03), con una diferencia significativa (Figura 4D). El mSLP para los pacientes con y sin metástasis hepáticas fue de 9,00 (IC del 95%: 4,57–9,00) y 7,59 meses (IC del 95%: 4,04–7,59), respectivamente (p = 0,83) (Figura 4E). Además, el mSLP para los pacientes con metástasis pulmonares fue de 8,58 meses (IC del 95%: 5,92–9,00); por el contrario, el mSLP para aquellos sin metástasis pulmonares no se alcanzó (p = 0,80) (Figura 4F). El mSLP para los pacientes con un número de líneas de tratamiento previas ≥ 3 fue de solo 6,38 meses (IC del 95%: 4,14–9,00); sin embargo, el mSLP para los pacientes que solo habían recibido dos líneas de tratamiento no se alcanzó (p = 0,11) (Figura 4G). Además, el mSLP para los pacientes que habían recibido tratamiento con fármacos antiangiogénicos de molécula pequeña fue de 6,38 meses (IC del 95%: 2,66–9,00), mientras que el de aquellos que no habían recibido el tratamiento no se alcanzó (p = 0,18) (Figura 4H). Cabe destacar que no se observó ninguna diferencia significativa en los resultados de supervivencia de las características clínicas anteriores.
Análisis de seguridad
Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes fueron las toxicidades hematológicas. Los tres más comunes fueron la disminución de los recuentos de glóbulos blancos (92,5%), linfocitos (92,5%) y neutrófilos (85%). Hubo 2 casos de anomalías en la función hepática en el grupo FTS, que se consideraron relacionadas con la radioterapia. Los eventos adversos de grado 3–4 incluyeron la disminución de los recuentos de linfocitos (12,5%), glóbulos blancos (5%) y neutrófilos (5%). Se observaron dos casos de eventos adversos de grado 3–4 relacionados con fruquintinib, que incluyeron hipertensión y proteinuria. No se produjo ninguna muerte relacionada con el tratamiento (Tabla 2).
En términos de ajustes de dosis debido a eventos adversos, 17 pacientes se sometieron a reducciones de dosis de fruquintinib o TAS-102, lo que resultó en la interrupción del tratamiento con fruquintinib en 3 casos y con TAS-102 en 5 casos.
Discusión
Este ensayo clínico prospectivo, de dos brazos, de fase II es el primero en combinar fruquintinib con TAS-102 con o sin SBRT y actualmente está en curso. Los datos existentes muestran que el ORR, el DCR y el mSLP de la población general fueron del 19,4% (IC del 95%: 8,2%–36,0%), 88,9% (IC del 95%: 74,7%–95,6%) y 8,58 meses (IC del 95%: 5,92–9,00), respectivamente; sin embargo, la SOM no se ha alcanzado. El ORR del grupo FTS fue tan alto como 36,4% (IC del 95%: 10,9%–69,2%), y el mSLP no se ha alcanzado, lo que indica que la combinación de fármacos con SBRT ofrece un mayor potencial de beneficio terapéutico.
Al revisar los datos de los estudios clínicos clásicos sobre el tratamiento de tercera línea de mCRC [[2], [3], [4], [6], [9], [15], [16]], la eficacia de la monoterapia es menos satisfactoria. Los resultados de este estudio fueron significativamente mejores que los de los regímenes de monoterapia estándar de tercera línea existentes. Encontramos que el mSLP de los pacientes con un número de líneas de tratamiento previas ≥ 3 fue de solo 6,38 meses, mientras que el mSLP de los pacientes que recibieron solo dos líneas de tratamiento no se ha alcanzado, lo que indica un gran potencial. Por lo tanto, el régimen de monoterapia estándar para el tratamiento de tercera línea de mCRC puede no ser la mejor opción, y la combinación de TAS-102 y terapia antiangiogénica muestra perspectivas prometedoras. Nuestros hallazgos se alinean con el ensayo SUNLIGHT [[5]]. La combinación de TAS-102 y bevacizumab prolongó el mSLP a 5,6 meses. Sin embargo, la mediana del mSLP en la población que había recibido previamente tratamiento con bevacizumab fue de solo 4,5 meses. En una comparación horizontal de los datos de supervivencia, los resultados de este estudio superaron numéricamente a la combinación de bevacizumab y TAS-102. El mSLP del grupo FTS fue tan alto como 36,4% (IC del 95%: 10,9%–69,2%), y el mSLP no se ha alcanzado, lo que indica que la combinación de fármacos con SBRT ofrece un mayor potencial de beneficio terapéutico.
Tanto las guías nacionales como las internacionales recomiendan el uso de terapia local (como SBRT y ablación) para el control de los síntomas o las lesiones oligoprogresivas en el tratamiento posterior del cáncer colorrectal avanzado para lograr las ventajas del control local y la prolongación de la supervivencia. Este estudio es el primero en integrar SBRT con fruquintinib y TAS-102, lo que demuestra un nuevo enfoque sinérgico que mejora significativamente la regresión tumoral en los pacientes. Entre todos los pacientes, la carga de la lesión diana se redujo en 23 (63,89%) pacientes en comparación con la basal. El ORR en los grupos FTS y FT fue del 36,4% (4/11) y del 12% (3/25), respectivamente. Cabe destacar que un paciente presentaba metástasis extensas. Después del tratamiento, las lesiones metastásicas desaparecieron en la etapa avanzada, y el tumor primario se extirpó quirúrgicamente. Finalmente, el paciente no presentó evidencia de enfermedad, lo que fue alentador. Numerosos estudios clínicos han confirmado que SBRT es un método de tratamiento local no invasivo y preciso que puede proporcionar un tratamiento ablativo para diferentes sitios metastásicos, como el hígado, los pulmones, las glándulas suprarrenales y el cerebro [[18], [19], [20]]. Estudios no aleatorizados previos sobre oligometástasis tratadas con SBRT informaron una tasa de control local tan alta como del 80% y una tasa de SLP de 2 a 5 años en aproximadamente el 20% de los pacientes [[21]]. En este estudio, el 50% (20/40) de la población incluida tenía ≥ 3 órganos metastásicos, y el 80% (32/40) tenía > 5 lesiones metastásicas, lo que no cumplía los criterios para la oligometástasis. Sin embargo, con la adición de SBRT, el ORR del grupo FTS aumentó significativamente, aunque el mSLP no se ha alcanzado. Con datos de seguimiento más amplios, esperamos aclarar si las mejoras en el ORR se pueden traducir en beneficios para la supervivencia.
Un estudio dirigido por el profesor Peng sobre la exploración de dosis de la combinación de fruquintinib y TAS-102 adoptó un régimen de 4 semanas de fruquintinib 4 mg combinado con TAS-102 35 mg/m [[2]]. Los últimos datos publicados mostraron que el mSLP fue de 6,33 meses (IC del 95%: 4,20–8,62), y el ORR fue del 10,9% [[22]]. Otro estudio adoptó un régimen quincenal de fruquintinib 3 mg en los días 1–5 combinado con TAS-102 35 mg/m [[2]] en los días 1–5. El mSLP fue de 4,44 meses (IC del 95%: 1,99–6,89), y el ORR fue del 18,4% [[23]]. Basándose en la experiencia colectiva de nuestro centro a partir de una investigación clínica de fase IV de fruquintinib [[24]], los pacientes con una dosis inicial de fruquintinib de 4 mg demostraron la SOM más larga. El estudio BiTS mostró que los resultados de supervivencia del tratamiento quincenal con TAS-102 combinado con bevacizumab fueron similares a los del régimen de 4 semanas; sin embargo, la toxicidad hematológica se redujo significativamente [[9]]. Teniendo en cuenta la tolerabilidad del tratamiento de segunda línea para mCRC, la dosis de TAS-102 se redujo a 30 mg/m [[2]] en este estudio utilizando un régimen quincenal para considerar tanto la eficacia como los efectos adversos. Los resultados existentes han confirmado que las dosis de fármacos y los ciclos de administración anteriores tienen un efecto curativo definido. El mSLP fue significativamente mayor que el informado en estudios similares, y la adición de SBRT aumentó significativamente el ORR, lo que jugó un papel sinérgico.
En estudios previos que investigaron los regímenes basados en fruquintinib para mCRC, las toxicidades hematológicas predominaron como los eventos adversos primarios. Por ejemplo, en un régimen de 4 semanas informado por Peng et al., la incidencia de eventos adversos de grado 3–4 fue del 54% (CTCAE v5.0). Por el contrario, una estrategia de dosificación quincenal adoptada en otro ensayo demostró una mejor tolerabilidad, con solo el 11,5% de neutropenia de grado 3–4. En este estudio, administramos un régimen quincenal de TAS-102. En consecuencia, la disminución de los recuentos de neutrófilos de cualquier grado fue del 85% (34/40), y la disminución de grado 3–4 fue tan baja como del 5% (2/40). Cabe destacar que la mayoría de los eventos adversos en nuestra cohorte fueron de grados 1–2, y la tasa acumulada de eventos adversos de grado 3–4 se redujo sustancialmente en comparación con los datos históricos. Mediante el ajuste de la dosis del fármaco y la optimización del régimen de administración, se realizaron seguimientos ambulatorios semanales y reevaluaciones sanguíneas de rutina en la etapa inicial del estudio para detectar y tratar la mielosupresión lo antes posible. Los investigadores deben fortalecer la educación del paciente durante la investigación para garantizar que los pacientes puedan controlar bien las reacciones adversas, incluso cuando toman medicamentos en casa, lo que mejora significativamente la seguridad de la medicación en pacientes con mCRC con tratamiento previo.
Este estudio presenta algunas limitaciones inherentes a su diseño como un ensayo clínico de fase II de dos brazos con un tamaño de muestra limitado. En primer lugar, los datos preliminares de eficacia y seguridad siguen siendo insuficientes debido al pequeño tamaño de la cohorte (N = 40) y al tamaño de muestra desigual entre los grupos FTS (N = 11) y FT (N = 29), lo que, sin aleatorización, puede haber dado lugar a un sesgo de selección, afectando aún más la potencia estadística. En segundo lugar, la decisión tomada por el investigador de administrar SBRT introdujo un posible sesgo de selección, ya que los pacientes con un estado de enfermedad oligometastásica tenían más probabilidades de ser asignados al grupo FTS. Además, la heterogeneidad en los protocolos de SBRT (incluida la dosis de radiación y el momento del tratamiento) limita la estandarización de la intervención. En tercer lugar, el análisis se basó únicamente en parámetros clinicopatológicos convencionales sin incorporar biomarcadores predictivos (como la genómica o la elaboración de perfiles moleculares) para estratificar los resultados terapéuticos, lo que restringe la comprensión de los mecanismos subyacentes a la variabilidad interpaciente. Para abordar estas limitaciones, los estudios futuros deberían priorizar los ensayos clínicos aleatorizados y controlados de fase III con una potencia adecuada para: [[1]] validar el beneficio incremental de la SBRT en combinación con fruquintinib/TAS-102 mediante una aleatorización estratificada [[2]]; establecer criterios basados en la evidencia para la optimización de la dosis de SBRT y la secuenciación en relación con la terapia sistémica; y [[3]] integrar análisis multiómicos para identificar biomarcadores predictivos para estrategias de tratamiento personalizadas en mCRC avanzado.
En conclusión, este ensayo de fase II proporciona evidencia preliminar de que la triple combinación de fruquintinib, TAS-102 y SBRT demuestra una actividad antitumoral prometedora (mPFS: 8,58 meses; ORR: 19,4%) con un perfil de seguridad manejable (eventos adversos de grado 3-4: 12,5%) en pacientes con mCRC. Estos hallazgos sugieren que la integración sinérgica de la terapia antiangiogénica, la quimioterapia oral y la radioterapia localizada puede representar una nueva estrategia para el tratamiento de tercera línea de mCRC, aunque esta conclusión es preliminar y requiere una validación adicional. Si se confirma, este enfoque podría ofrecer potencialmente mejoras significativas en los resultados de los pacientes, lo que subraya la necesidad de realizar ensayos más amplios para explorar su aplicabilidad clínica y su impacto a largo plazo.
Contribuciones de los autores
Yunjie Chen: administración del proyecto, recursos. Jianfen Xu: recursos, administración del proyecto. Yi Wang: conceptualización, curación de datos, metodología, administración del proyecto, redacción del borrador original, revisión y edición. Feng Ren: administración del proyecto, recursos. Linchun Liang: administración del proyecto, recursos. Leizheng Fei: administración del proyecto, recursos. Chuangzhou Rao: conceptualización, metodología, curación de datos, administración del proyecto, redacción del borrador original, revisión y edición. Jianjiong Li: administración del proyecto, recursos. Ke Chen: administración del proyecto, recursos. Kaitai Liu: administración del proyecto, recursos. Qingsong Tao: administración del proyecto, recursos. Haoxun Mao: administración del proyecto, recursos. Jing Hu: administración del proyecto, recursos. Yunbao Xu: administración del proyecto, recursos. Zhi Fang: administración del proyecto, recursos. Yi Lu: administración del proyecto, recursos. Hua Ye: administración del proyecto, recursos. Yanping Shen: administración del proyecto, recursos. Chen Zhang: conceptualización, metodología, curación de datos, administración del proyecto, redacción del borrador original, revisión y edición. Jing Zhang: administración del proyecto, recursos.
Financiación
Este trabajo fue apoyado por el Programa de Ciencias Médicas y de la Salud de la Provincia de Zhejiang, número de subvención 2024KY1564, y por la Fundación de Shanghái YRD para la Innovación en la Industria de la Salud (número de subvención 2025-YRDFHI-043).
Declaración ética
Los autores son responsables de todos los aspectos de esta investigación y garantizan que las cuestiones relacionadas con la exactitud o la integridad de cualquier parte del trabajo se investigaron y resolvieron adecuadamente. Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (según se revisó en 2013). Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital No. 2 de Ningbo (número YJ-NBEY-KY-2023-025-05), y se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes. Todos los hospitales/instituciones participantes fueron informados y aceptaron participar en este estudio. Este estudio se registró en el sitio web del Registro Chino de Ensayos Clínicos (número ChiCTR2300070877).
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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