La selección del tratamiento más allá de la segunda línea en el cáncer colorrectal metastásico (CCM) ha evolucionado desde una terapia de rescate empírica hasta una secuenciación individualizada. Regorafenib, trifluridina/tipiracil (FTD/TPI), FTD/TPI más bevacizumab y fruquintinib tienen un papel establecido en la enfermedad refractaria, pero su orden óptimo sigue dependiendo del paciente. En paralelo, las opciones guiadas por biomarcadores para BRAF V600E, KRAS G12C, HER2-positivo, MSI-H/dMMR y tumores con fusiones raras han ampliado el esquema de tratamiento. Tras el estudio BREAKWATER, el CCM con mutación BRAF V600E ya no debe considerarse únicamente como un subgrupo de tratamiento en líneas posteriores, ya que los pacientes elegibles pueden haber recibido encorafenib, cetuximab y quimioterapia basada en fluoropirimidinas en primera línea.
La reintroducción del tratamiento anti-EGFR, preferiblemente guiada por el ADN tumoral circulante, proporciona otra estrategia biológicamente dinámica para tumores del lado izquierdo con RAS/BRAF de tipo salvaje. En Japón, OncoGuide EpiLight ha introducido pruebas de metilación del ADN que pueden aplicarse clínicamente, lo que puede complementar la evaluación de la sensibilidad anti-EGFR, pero no sustituye a las pruebas de mutaciones de resistencia. Esta revisión resume la evidencia clave y propone un esquema práctico basado en escenarios que integra la reevaluación molecular, el perfil genómico completo, la toxicidad residual, el riesgo vascular, la reserva de médula ósea, la fragilidad, las preferencias del paciente y el acceso a ensayos clínicos.
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