Seguridad y eficacia de una estrategia de terapia neoadyuvante total tipo “sándwich” para el cáncer colorrectal distal localmente avanzado de bajo riesgo: resultados del ensayo TESS de fase II.

La quimiorradioterapia (QRT) neoadyuvante, seguida de la resección total del mesorrecto (RTM), con o sin quimioterapia adyuvante, ha sido durante mucho tiempo el tratamiento estándar para pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado (CCL). Este enfoque terapéutico ha mejorado sustancialmente el control locorregional, reduciendo las tasas de recurrencia local a menos del 10%. Sin embargo, la metástasis a distancia sigue siendo una causa importante de fracaso del tratamiento, y el beneficio para la supervivencia de la quimioterapia adyuvante postoperatoria sigue siendo incierto a pesar de las extensas investigaciones realizadas en la última década [^[1], ^[2], ^[3]]. Además, varios estudios han cuestionado el valor clínico de la quimioterapia adyuvante después de la QRT y la RTM en pacientes con CCL [^[4], ^[5], ^[6]].

Para abordar estas limitaciones, se han explorado cada vez más las estrategias de tratamiento neoadyuvante total (TNT), que administran quimioterapia sistémica y radiación antes de la cirugía. Un estudio del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center demostró que la TNT podría mejorar el cumplimiento de la quimioterapia y la respuesta tumoral en comparación con la QRT convencional seguida de quimioterapia adyuvante [^[7]]. Posteriormente, múltiples ensayos clínicos prospectivos han confirmado que las estrategias de TNT pueden lograr tasas más altas de respuesta patológica completa (RPC), una mejor adherencia al tratamiento y, posiblemente, mejores resultados en términos de supervivencia [^[8], ^[9], ^[10], ^[11], ^[12]]. Sin embargo, la mayoría de los grandes ensayos aleatorizados de TNT, incluidos RAPIDO, PRODIGE-23 y STELLAR, se han centrado principalmente en la respuesta patológica y los puntos finales de supervivencia, con un énfasis limitado en la respuesta clínica completa (RCC) y la preservación de órganos como resultados primarios [^[8], ^[9], ^[10], ^[12]].

Para los pacientes con CCL distal, la preservación de órganos es un objetivo terapéutico importante. Los procedimientos quirúrgicos radicales, como la resección abdominoperineal, pueden provocar una colostomía permanente e impedir significativamente la calidad de vida y los resultados funcionales de los pacientes. En este contexto, tanto la cirugía con preservación del esfínter (CPE) como la estrategia de "observación y espera" (O&E) han surgido como alternativas prometedoras para los pacientes que logran una RCC después de la terapia neoadyuvante. La evidencia de varios estudios ha demostrado que el enfoque de O&E puede lograr resultados oncológicos comparables a los de la RTM, al tiempo que preserva la función orgánica y mejora la calidad de vida [^[13], ^[14], ^[15]]. Por lo tanto, la optimización de las estrategias de tratamiento neoadyuvante para maximizar la probabilidad de lograr una RCC se ha convertido en una importante prioridad de investigación en el manejo del cáncer colorrectal distal.

Entre los paradigmas de TNT existentes, se adoptan ampliamente dos secuencias de tratamiento principales: quimioterapia de inducción seguida de QRT (QTI-QRT) y QRT seguida de quimioterapia de consolidación (QRT-QTI). Estudios previos han sugerido que la estrategia de consolidación puede conducir a una mayor regresión tumoral y tasas más altas de RPC [^[16]]. Sin embargo, los intervalos prolongados entre la radioterapia y la cirugía pueden aumentar la fibrosis pélvica, lo que podría complicar los procedimientos quirúrgicos y afectar la integridad de la resección del mesorrecto [^[17], ^[18]]. Por lo tanto, las estrategias de tratamiento que mantengan las ventajas de regresión tumoral de la quimioterapia de consolidación al tiempo que minimizan estos desafíos quirúrgicos merecen ser investigadas.

Además, el papel del oxaliplatino en la QRT concurrente sigue siendo controvertido. Algunos ensayos clínicos han informado que la adición de oxaliplatino a la QRT basada en fluorouracilo aumentó la toxicidad sin mejorar la regresión tumoral [^[19], ^[20], ^[21]]. Sin embargo, otros estudios han demostrado que la combinación de oxaliplatino y fluoropirimidinas con radioterapia de curso prolongado puede lograr perfiles de toxicidad aceptables y mejorar las respuestas tumorales en comparación con la QRT basada únicamente en fluoropirimidinas [^[22], ^[23], ^[24], ^[25], ^[26], ^[27], ^[28]].

Basándonos en estas consideraciones, desarrollamos una nueva estrategia de TNT "sándwich" (QTI-QRT-QTI), en la que se administran dos ciclos de capecitabina y oxaliplatino (CapeOx) antes y después de la QRT de curso prolongado. Este enfoque emplea secuencialmente la quimioterapia de inducción para reducir la carga tumoral y mejorar la radiosensibilidad, la QRT concurrente para la sinergia local y la quimioterapia de consolidación para eliminar la enfermedad residual, todo dentro de una secuencia compacta que acorta el intervalo entre la radioterapia y la cirugía. Es importante destacar que esta estrategia fue diseñada para pacientes con CCL distal de bajo riesgo, un subgrupo en el que lograr una RCC y permitir la preservación de órganos es particularmente relevante desde el punto de vista clínico.

En este estudio prospectivo multicéntrico de fase II (el ensayo TESS; TNT para aumentar la tasa de RCC en el CCL distal), evaluamos la seguridad y la eficacia de esta estrategia sándwich. El punto final primario fue la tasa de RCC, lo que refleja el enfoque del estudio en la preservación de órganos. Además, realizamos un análisis exploratorio para investigar si el análisis basado en inteligencia artificial de imágenes de histopatología de toda la lámina pretratamiento podría identificar características histopatológicas asociadas con la respuesta al tratamiento [^[29], ^[30], ^[31], ^[32], ^[33], ^[34]].

Resultados

Población del estudio

Entre febrero de 2019 y diciembre de 2021, se incluyeron 98 pacientes con CCL de cinco centros participantes. La edad media de los pacientes fue de 55,1 años (rango, 45,3-64,9 años). Todos los tumores se ubicaron dentro de los 5 cm del borde anal, con una distancia mediana de 3,4 cm (rango intercuartílico [RIC] 2,8-4,3 cm). Las características clínicas basales se resumen en la Tabla 1. La mayoría de los pacientes presentaban enfermedad cT3 (82,7%), mientras que el 11,2% presentaba tumores cT4a. Se observó afectación de los ganglios linfáticos en el 71,4% de los pacientes. La afectación de la fascia del mesorrecto se observó en el 45,9% y la invasión venosa extramural se detectó en el 23,5% de los casos.

Administración y cumplimiento del tratamiento

Los detalles del tratamiento se resumen en la Tabla 2. Los 98 pacientes (100%) completaron el ciclo de radioterapia planificado. La mayoría de los pacientes (88/98, 88,8%) completaron seis ciclos de quimioterapia neoadyuvante, lo que indica un alto cumplimiento del tratamiento. Ocho pacientes (8,2%) recibieron un segundo ciclo de radioterapia (30-40 Gy en 15-20 fracciones). Entre estos pacientes, siete fueron clasificados inicialmente como no cCR y uno como casi cCR después del régimen de TNT. Después del segundo ciclo de radioterapia, cuatro pacientes lograron una cCR y, posteriormente, evitaron la cirugía, mientras que los cuatro pacientes restantes se sometieron a RTM, incluidos tres que no se sometieron a CPE y uno que sí. Se proporciona información detallada sobre los pacientes que recibieron un segundo ciclo de radioterapia en la Figura S1.

Respuesta tumoral y resultados clínicos

La Figura 1 ilustra la respuesta inicial al tratamiento y las estrategias de manejo posteriores, incluida la O&E y el tratamiento quirúrgico. De los 98 pacientes, 46 (46,9%) lograron una cCR, siete (7,1%) lograron una casi cCR y 45 (45,9%) fueron clasificados como no cCR.

De los 46 pacientes con cCR, 31 (67,4%) adoptaron la estrategia de O&E recomendada. Durante el seguimiento, tres pacientes experimentaron recurrencia tumoral, que se produjo a los 10,5, 10,75 y 15 meses después de la evaluación inicial de la cCR. Dos de estos pacientes se sometieron a CPE de rescate, mientras que uno recibió radioterapia de rescate porque la cirugía estaba contraindicada. Los detalles del seguimiento de los pacientes tratados con O&E se muestran en la Figura 2. Los 15 pacientes restantes con cCR (32,6%) se sometieron a RTM. De ellos, 14 (93,3%) lograron una RPC, mientras que uno no logró una RPC (no RPC).

Después de la finalización del régimen de TNT, siete pacientes (7,1%) lograron una casi cCR. Tres de estos pacientes se sometieron a CPE de rescate, incluidos dos con RPC y uno sin RPC. De los cuatro pacientes restantes que se trataron de forma no quirúrgica, uno recibió un segundo ciclo de radioterapia, que posteriormente logró una cCR y adoptó la estrategia de O&E. Un paciente desarrolló recurrencia tumoral 4,5 meses después de la cCR y se sometió a CPE de rescate, mientras que los dos pacientes restantes no presentaron recurrencia tumoral durante el seguimiento.

Después de la finalización del régimen de TNT, 45 pacientes (45,9%) fueron clasificados como no cCR. De estos pacientes, 25 se sometieron a CPE (incluidos seis con RPC y 19 sin RPC) y 13 se sometieron a una cirugía no CPE (incluidos cuatro con RPC y nueve sin RPC). Es importante destacar que tres pacientes lograron una cCR después de recibir un segundo ciclo de radioterapia y, posteriormente, adoptaron la estrategia de O&E, mientras que cuatro pacientes rechazaron la intervención quirúrgica.

En general, 56 pacientes se sometieron a cirugía, incluidos 40 pacientes (71,4%) que se sometieron a CPE y 16 pacientes (28,6%) que se sometieron a una cirugía no CPE. La tasa general de RPC entre los pacientes sometidos a cirugía fue del 46,4% (26/56). La cirugía se realizó a una mediana de 5,7 semanas (RIC 3,8-8,5) después de la finalización de la QRT y 11,7 semanas (RIC 9,8-14,5) después de la última fracción de radioterapia. Siete pacientes experimentaron un retraso en la cirugía debido a la pandemia de COVID-19. Se resumen los procedimientos quirúrgicos adicionales y las complicaciones postoperatorias en la Tabla 3.

Para el análisis de intención de tratar (ITT), la tasa general de respuesta completa (RC) fue del 58,2% (57/98). Esto incluyó a 26 pacientes que lograron una RPC después de la cirugía, así como a 31 pacientes tratados con O&E con una respuesta sostenida de al menos 1,5 años, incluidos 28 con una cCR sostenida, dos con una casi cCR sostenida y uno que pasó de casi cCR a cCR después de un segundo ciclo de radioterapia. La tasa general de supervivencia sin progresión (SSP) fue del 75,5% (74/98). Esto incluyó a 43 pacientes que se sometieron a CPE (incluidos tres procedimientos de CPE de rescate, pero excluyendo uno que se sometió a CPE después de un segundo ciclo de radioterapia), los 31 pacientes tratados con O&E mencionados anteriormente y uno que recibió radioterapia de rescate con recurrencia tumoral después de la cCR. En el análisis de respuesta observada, la tasa de RC fue del 61,2% (60/98) y la tasa de SSP fue del 79,6% (78/98). Los tres pacientes que lograron una cCR después de un segundo ciclo de radioterapia (clasificados inicialmente como no cCR) fueron excluidos del grupo de RC de ITT, pero incluidos en el análisis de respuesta observada. Además, un paciente que se sometió a CPE después de un segundo ciclo de radioterapia fue excluido del análisis de SSP de ITT, pero incluido en el análisis de SSP observado.

Eventos adversos

La Tabla 4 resume el perfil de eventos adversos. Se produjeron toxicidades hematológicas de grado ≥3 en 27 de 98 pacientes (27,6%), siendo la trombocitopenia la toxicidad hematológica grave más común (12,3%, 12/98). Se observó enteritis de grado 3 en dos pacientes (2,0%) y síndrome de mano-pie de grado 3 en un paciente (1,0%). Se informaron toxicidades gastrointestinales de grado ≥3 en cinco pacientes (5,1%), principalmente debido a diarrea (5/98, 5,1%). Un paciente (1,0%) experimentó dolor abdominal de grado 3.

Resultados de supervivencia

Durante la estrategia de O&E, cuatro de 38 pacientes (10,5%) experimentaron recurrencia local, lo que corresponde a una tasa de supervivencia libre de recurrencia local del 89,5% (Figura 3A). Entre los 56 pacientes que se sometieron a cirugía, no se observaron casos de recurrencia local, lo que resultó en una tasa de supervivencia libre de recurrencia local del 100% (Figura 3B). Siete pacientes desarrollaron metástasis a distancia, lo que corresponde a una tasa de supervivencia libre de metástasis a distancia del 92,9% (Figura 3C). Después de una mediana de seguimiento de 44,4 meses (RIC 40,2-51,5), tres pacientes habían fallecido, lo que resultó en una tasa general de supervivencia del 96,9% (Figura 3D). El seguimiento final se completó en noviembre de 2024.

Análisis de subgrupos: pacientes con RC frente a pacientes sin RC

Las características clínicas basales y los parámetros de tratamiento de los pacientes con RC y sin RC en la población de ITT se resumen en la Tabla S1, mientras que los análisis correspondientes basados en la respuesta observada se presentan en la Tabla S2. Los tres pacientes que lograron una cCR después de un segundo ciclo de radioterapia (clasificados inicialmente como no cCR) fueron excluidos del grupo de RC de ITT, pero incluidos en el análisis de respuesta observada. No se observaron diferencias significativas en las características basales o los parámetros de tratamiento entre los dos grupos.

Análisis histopatológico exploratorio

Evaluamos las asociaciones entre las características histopatológicas pretratamiento y la respuesta tumoral utilizando imágenes de porta completa teñidas con hematoxilina y eosina (H&E) de 50 pacientes (30 con respuesta completa [CR] y 20 sin respuesta completa). Las características basales y los parámetros de tratamiento de esta cohorte se resumen en la Tabla S3, y los resultados de los análisis univariados se presentan en la Tabla S4.

En cuanto a la densidad y proporción de células inmunitarias, los análisis de regresión logística univariados y multivariados (Figuras 4 y S2 y Tabla S4) mostraron que una mayor abundancia (Ab) de neutrófilos se asoció significativamente con una mejor respuesta tumoral. En contraste, la proporción de linfocitos, pero no la densidad de linfocitos, se asoció con una mejor respuesta al tratamiento.

El análisis de la distribución espacial de las células inmunitarias (Figuras 4 y S3 y Tabla S4) mostró que tanto la puntuación de abundancia de neutrófilos (Ab) como el índice de Morisita-Horn (M-H), que refleja la colocalización de células inmunitarias y tumorales, se asociaron significativamente con la respuesta al tratamiento tanto en los modelos univariados como en los multivariados. Además, las puntuaciones de abundancia de linfocitos y neutrófilos demostraron asociaciones significativas con la respuesta tumoral.

Finalmente, el análisis de las métricas de interacción célula-célula reveló que un valor G cruzado más alto (G
Linfocito:Neutrófilo AUC0-50 µm), que representa la probabilidad de proximidad entre linfocitos y neutrófilos dentro de un rango de 0 a 50 µm, se asoció con una mejor respuesta (razón de probabilidades [OR] 3,25, IC del 95% 1,06-9,98; p = 0,04).

Población de estudio

Entre febrero de 2019 y diciembre de 2021, se incluyeron 98 pacientes con cáncer colorrectal avanzado (LARC) de cinco centros participantes. La edad media de los pacientes fue de 55,1 años (rango, 45,3-64,9 años). Todos los tumores se ubicaron a menos de 5 cm del borde anal, con una distancia mediana de 3,4 cm (rango intercuartílico [RIC] 2,8-4,3 cm). Las características clínicas basales se resumen en la Tabla 1. La mayoría de los pacientes presentaban enfermedad cT3 (82,7%), mientras que el 11,2% presentaba tumores cT4a. Se observó afectación de los ganglios linfáticos en el 71,4% de los pacientes. La afectación de la fascia mesorrectal se observó en el 45,9% y la invasión venosa extramural se detectó en el 23,5% de los casos.

Administración y cumplimiento del tratamiento

Los detalles del tratamiento se resumen en la Tabla 2. Los 98 pacientes (100%) completaron el ciclo de radioterapia planificado. La mayoría de los pacientes (88/98, 88,8%) completaron seis ciclos de quimioterapia neoadyuvante, lo que indica un alto cumplimiento del tratamiento. Ocho pacientes (8,2%) recibieron un segundo ciclo de radioterapia (30-40 Gy en 15-20 fracciones). De estos pacientes, siete se clasificaron inicialmente como no presentaban una respuesta completa clínica (non-cCR) y uno como casi una respuesta completa clínica (near-cCR) después del régimen TNT. Después del segundo ciclo de radioterapia, cuatro pacientes lograron una respuesta completa clínica (cCR) y, posteriormente, evitaron la cirugía, mientras que los cuatro pacientes restantes se sometieron a una resección mesorrectal total (TME), incluidos tres que no presentaban una respuesta completa clínica (non-SPS) y uno que sí la presentaba (SPS). Se proporciona información detallada sobre los pacientes que recibieron un segundo ciclo de radioterapia en la Figura S1.

Respuesta tumoral y resultados clínicos

La Figura 1 ilustra la respuesta inicial al tratamiento y las estrategias de manejo posteriores, incluido el "wait-and-see" (W&W) y el tratamiento quirúrgico. De los 98 pacientes, 46 (46,9%) lograron una respuesta completa clínica (cCR), siete (7,1%) lograron una respuesta casi completa clínica (near-cCR) y 45 (45,9%) se clasificaron como no presentaban una respuesta completa clínica (non-cCR).

De los 46 pacientes con cCR, 31 (67,4%) adoptaron la estrategia de "wait-and-see" (W&W) recomendada. Durante el seguimiento, tres pacientes experimentaron recurrencia tumoral, que ocurrió a los 10,5, 10,75 y 15 meses después de la evaluación inicial de la cCR. Dos de estos pacientes se sometieron a una resección mesorrectal total (SPS) de rescate, mientras que uno recibió radioterapia de rescate porque la cirugía estaba contraindicada. Los detalles del seguimiento de los pacientes tratados con W&W se muestran en la Figura 2. Los 15 pacientes restantes con cCR (32,6%) se sometieron a una resección mesorrectal total (TME). De ellos, 14 (93,3%) lograron una respuesta patológica completa (pCR), mientras que uno no la logró (non-pCR).

Después de la finalización del régimen TNT, siete pacientes (7,1%) lograron una respuesta casi completa clínica (near-cCR). Tres de estos pacientes se sometieron a una resección mesorrectal total (SPS), incluidos dos con pCR y uno con non-pCR. De los cuatro pacientes restantes tratados de forma no quirúrgica, uno recibió un segundo ciclo de radioterapia, que posteriormente logró una cCR y adoptó la estrategia de W&W. Un paciente desarrolló recurrencia tumoral 4,5 meses después de la evaluación de la cCR y se sometió a una resección mesorrectal total (SPS), mientras que los dos pacientes restantes permanecieron libres de recurrencia tumoral durante el seguimiento.

Después de la finalización del régimen TNT, 45 pacientes (45,9%) se clasificaron como no presentaban una respuesta completa clínica (non-cCR). De estos pacientes, 25 se sometieron a una resección mesorrectal total (SPS) (incluidos seis con pCR y 19 con non-pCR) y 13 se sometieron a una resección no-SPS (incluidos cuatro con pCR y nueve con non-pCR). Cabe destacar que tres pacientes lograron una cCR después de recibir un segundo ciclo de radioterapia y, posteriormente, adoptaron la estrategia de W&W, mientras que cuatro pacientes rechazaron la intervención quirúrgica.

En general, 56 pacientes se sometieron a cirugía, incluidos 40 pacientes (71,4%) que recibieron una resección mesorrectal total (SPS) y 16 pacientes (28,6%) que se sometieron a una resección no-SPS. La tasa general de respuesta patológica completa (pCR) entre los pacientes sometidos a cirugía fue del 46,4% (26/56). La cirugía se realizó a una mediana de 5,7 semanas (RIC 3,8-8,5) después de la finalización de la quimiorradioterapia y 11,7 semanas (RIC 9,8-14,5) después de la última fracción de radioterapia. Siete pacientes experimentaron un retraso en la cirugía debido a la pandemia de COVID-19. Se resumen los procedimientos quirúrgicos adicionales y las complicaciones postoperatorias en la Tabla 3.

Para el análisis de intención de tratar (ITT), la tasa general de respuesta completa (CR) fue del 58,2% (57/98). Esto incluyó a 26 pacientes que lograron una pCR después de la cirugía, así como a 31 pacientes tratados con W&W con una respuesta sostenida de al menos 1,5 años, incluidos 28 con una cCR sostenida, dos con una near-cCR sostenida y uno que pasó de near-cCR a cCR después de un segundo ciclo de radioterapia. La tasa general de supervivencia sin progresión (SP) fue del 75,5% (74/98). Esto incluyó a 43 pacientes que se sometieron a una resección mesorrectal total (SPS) (incluidos tres procedimientos de resección mesorrectal total (SPS) de rescate, pero excluyendo uno que se sometió a una resección mesorrectal total (SPS) después de un segundo ciclo de radioterapia), los 31 pacientes tratados con W&W mencionados anteriormente y uno que recibió radioterapia de rescate con recurrencia tumoral después de la evaluación de la cCR. En el análisis de la respuesta observada, la tasa de CR fue del 61,2% (60/98) y la tasa de SP fue del 79,6% (78/98). Los tres pacientes que lograron una cCR después de un segundo ciclo de radioterapia (clasificados inicialmente como non-cCR) se excluyeron del grupo de CR de ITT, pero se incluyeron en el análisis de la respuesta observada. Además, un paciente que se sometió a una resección mesorrectal total (SPS) después de un segundo ciclo de radioterapia se excluyó del análisis de SP de ITT, pero se incluyó en el análisis de SP observado.

Eventos adversos

La Tabla 4 resume el perfil de eventos adversos. Se produjeron toxicidades hematológicas de grado ≥3 en 27 de 98 pacientes (27,6%), siendo la trombocitopenia la toxicidad hematológica grave más común (12,3%, 12/98). Se observó enteritis de grado 3 por radiación en dos pacientes (2,0%) y síndrome mano-pie de grado 3 en un paciente (1,0%). Se informaron toxicidades gastrointestinales de grado ≥3 en cinco pacientes (5,1%), principalmente debido a diarrea (5/98, 5,1%). Un paciente (1,0%) experimentó dolor abdominal de grado 3.

Resultados de supervivencia

Durante la estrategia de W&W, cuatro de 38 pacientes (10,5%) experimentaron recurrencia local, lo que corresponde a una tasa de supervivencia libre de recurrencia local del 89,5% (Figura 3A). De los 56 pacientes que se sometieron a cirugía, no se observaron casos de recurrencia local, lo que resultó en una tasa de supervivencia libre de recurrencia local del 100% (Figura 3B). Siete pacientes desarrollaron metástasis a distancia, lo que corresponde a una tasa de supervivencia libre de metástasis a distancia del 92,9% (Figura 3C). Después de un seguimiento medio de 44,4 meses (RIC 40,2-51,5), tres pacientes habían fallecido, lo que arrojó una tasa de supervivencia general del 96,9% (Figura 3D). El seguimiento final se completó en noviembre de 2024.

Análisis de subgrupos: pacientes con CR frente a pacientes sin respuesta completa (non-CR)

Las características clínicas basales y los parámetros de tratamiento de los pacientes con CR y los pacientes sin respuesta completa (non-CR) en la población de ITT se resumen en la Tabla S1, mientras que los análisis correspondientes basados en la respuesta observada se presentan en la Tabla S2. Los tres pacientes que lograron una cCR después de un segundo ciclo de radioterapia (clasificados inicialmente como non-cCR) se excluyeron del grupo de CR de ITT, pero se incluyeron en el análisis de la respuesta observada. No se observaron diferencias significativas en las características basales o los parámetros de tratamiento entre los dos grupos.

Análisis histopatológico exploratorio

Evaluamos las asociaciones entre las características histopatológicas pretratamiento y la respuesta tumoral utilizando imágenes de porta completa teñidas con H&E de 50 pacientes (30 CR y 20 non-CR). Las características basales y los parámetros de tratamiento de esta cohorte se resumen en la Tabla S3, y los resultados de los análisis univariados se presentan en la Tabla S4.

En cuanto a la densidad y proporción de células inmunitarias, los análisis de regresión logística univariados y multivariados (Figuras 4 y S2 y Tabla S4) mostraron que una mayor abundancia (Ab) de neutrófilos se asoció significativamente con una mejor respuesta tumoral. En contraste, la proporción de linfocitos, pero no la densidad de linfocitos, se asoció con una mejor respuesta al tratamiento.

El análisis de la distribución espacial de las células inmunitarias (Figuras 4 y S3 y Tabla S4) mostró que tanto la puntuación de abundancia de neutrófilos (Ab) como el índice de Morisita-Horn (M-H), que refleja la colocalización de células inmunitarias y tumorales, se asociaron significativamente con la respuesta al tratamiento tanto en los modelos univariados como en los multivariados. Además, las puntuaciones de abundancia de linfocitos y neutrófilos demostraron asociaciones significativas con la respuesta tumoral.

Finalmente, el análisis de las métricas de interacción célula-célula reveló que un valor G cruzado más alto (G
Linfocito:Neutrófilo AUC0-50 µm), que representa la probabilidad de proximidad entre linfocitos y neutrófilos dentro de un rango de 0 a 50 µm, se asoció con una mejor respuesta (razón de probabilidades [OR] 3,25, IC del 95% 1,06-9,98; p = 0,04).

Discusión

Este estudio demuestra que, en pacientes con LARC, una nueva estrategia "sándwich" TNT (NeoCT-CRT-NeoCT), que consiste en dos ciclos de CapeOx administrados antes, durante y después de la radioterapia de curso largo, seguida de TME o W&W y quimioterapia adyuvante, logra altas tasas de cCR, pCR y SP general. El régimen también demostró un cumplimiento favorable del tratamiento, resultados de supervivencia alentadores y una toxicidad manejable. En particular, la estrategia de W&W demostró ser una opción clínicamente factible y oncológicamente segura para los pacientes que logran una cCR después de la terapia neoadyuvante. Además, el análisis histopatológico exploratorio de las imágenes de porta completa teñidas con H&E pretratamiento sugirió que la abundancia y la distribución espacial de los neutrófilos y los linfocitos dentro del microambiente tumoral pueden estar asociadas con una mejor respuesta tumoral en LARC.

En la última década, múltiples ensayos que exploran diversas estrategias TNT han demostrado consistentemente mejoras en las tasas de pCR en pacientes con LARC. El ensayo PRODIGE-23 evaluó un régimen TNT que consistía en FOLFIRINOX seguido de radioterapia concurrente de curso largo (50,4 Gy en 25 fracciones), y se informó que el grupo TNT tenía una tasa de pCR significativamente mayor en comparación con el tratamiento estándar (28% frente a 12%). De manera similar, el ensayo CAO/ARO/AIO-12 comparó estrategias TNT de inducción y consolidación que utilizaban quimioterapia con fluorouracilo-oxaliplatino y radioterapia de curso largo, y demostró tasas de pCR más altas en el brazo de consolidación (28% frente a 14%; p < 0,0001) [^[25], ^[26], ^[35]]. Los ensayos RAPIDO y STELLAR evaluaron radioterapia de curso corto seguida de quimioterapia (RAPIDO: CAPOX o FOLFOX; STELLAR: CapeOx) [^[12], ^[36], ^[37]]. RAPIDO informó que se duplicó la tasa de pCR en el brazo TNT (28% frente a 14%; p < 0,0001), mientras que STELLAR demostró que la tasa combinada de pCR y cCR sostenida fue significativamente mayor que en el grupo de tratamiento estándar (21,8% frente a 12,3%; p = 0,002). Sin embargo, la mayoría de estos ensayos se centraron principalmente en la respuesta patológica y los puntos finales de supervivencia, con un énfasis limitado en la SP y la función orgánica, lo que limitó la traducción de las mejoras en la pCR en resultados funcionales.

El ensayo OPRA abordó específicamente la preservación de órganos, utilizando la supervivencia libre de enfermedad tumoral local como un resultado clave [^[38], ^[39]]. En ese estudio, los pacientes con enfermedad clínica T3-4N0/TanyN1-2 recibieron tratamiento neoadyuvante o de consolidación TNT. La ubicación del tumor en OPRA fue generalmente más alta que en nuestra cohorte (distancia media desde el borde anal: rama de inducción 4,3 cm [RIC 3,0–6,3 cm] y rama de consolidación 4,5 cm [RIC 3,0–6,5 cm], en comparación con 3,0 cm [RIC 2,8–4,3 cm] en el presente estudio).

La tasa de respuesta cCR/casi cCR en OPRA (71% y 76% en las ramas de inducción y consolidación, respectivamente) fue mayor que las tasas de cCR (46,9%) y casi cCR (7,1%) observadas en nuestro estudio. Sin embargo, la tasa de recurrencia local entre los pacientes con estrategia de observación (W&W) en nuestra cohorte fue de solo 10,5%, sustancialmente menor que la informada en OPRA (40% en la rama de inducción y 27% en la rama de consolidación) y en otros estudios [^[40], ^[41], ^[42]]. Además, los pacientes sometidos a cirugía en nuestra cohorte demostraron una tasa general de pCR del 46,6%, con tasas de pCR del 93,3%, 66,7% y 26,3% en los subgrupos de cCR, casi cCR y no cCR, respectivamente. Estos valores son notablemente más altos que los informados en OPRA (tasas de pCR del 100%, 15,8% y 7,8% en los subgrupos correspondientes). Estas diferencias pueden reflejar criterios más estrictos para definir cCR y casi cCR en nuestro estudio, lo que puede ser particularmente importante para evitar recomendaciones inapropiadas para el manejo no quirúrgico.

La evaluación precisa de cCR es esencial para la implementación segura de la estrategia de observación (W&W). En nuestro estudio, se utilizó resonancia magnética pélvica (RM) en el 100% de los casos, en comparación con aproximadamente el 71% en los estudios del registro International Watch & Wait Database. Una evaluación exhaustiva que combine RM, endoscopia y exploración rectal digital probablemente mejore la precisión diagnóstica y facilite la detección temprana de la recurrencia. En nuestro estudio previo con emparejamiento por propensión, la tasa de recurrencia entre los pacientes con estrategia de observación (W&W) después de la quimiorradioterapia neoadyuvante fue del 12%, lo que es consistente con los hallazgos del presente estudio [^[14]].

Cabe destacar que el 32,6% de los pacientes que lograron cCR optaron por la intervención quirúrgica. Durante el proceso de toma de decisiones compartida, se informó a los pacientes de manera exhaustiva sobre los posibles riesgos y beneficios de la estrategia de observación (W&W). Algunos pacientes expresaron preocupaciones sobre la posibilidad de recurrencia tumoral, lo que influyó en su decisión de optar por el tratamiento quirúrgico. A pesar de estas preocupaciones, la tasa de recurrencia entre los pacientes que adoptaron la estrategia de observación (W&W) después de una evaluación rigurosa se mantuvo notablemente baja (10,5%).

De cara al futuro, la adopción más amplia de la estrategia de observación (W&W) para los pacientes con cCR elegibles puede facilitarse mediante una mejor educación del paciente y la comunicación entre médicos y pacientes. Fortalecer la confianza en la estrategia de observación (W&W) tanto en los pacientes como en los médicos puede ayudar a maximizar los beneficios potenciales de este enfoque en individuos adecuadamente seleccionados.

En nuestro estudio, ocho pacientes recibieron un segundo ciclo de radioterapia como parte de una estrategia de preservación de órganos (Figura S1). Este enfoque está respaldado por nuestro trabajo previo que demuestra una cCR sostenida y una supervivencia libre de enfermedad favorable después de la escalada de dosis [^[43]]. De manera similar, el ensayo OPERA mostró que aumentar la dosis mediante la braquiterapia con rayos X de contacto mejoró la tasa de preservación de órganos con una función intestinal favorable a los 3 años [^[44]]. El estudio WW2 demostró además que el 61% de los pacientes con cáncer colorrectal bajo podían ser tratados con éxito con 62 Gy administrados en 28 fracciones, logrando excelentes resultados informados por el paciente, control tumoral y supervivencia [^[45], ^[46]]. No obstante, la dosis óptima de radiación para el segundo ciclo de radioterapia y el riesgo de hemorragia tardía asociado con las altas dosis de radiación requieren una mayor investigación.

Estudios recientes también han explorado la combinación de quimiorradioterapia con inmunoterapia, lo que puede aumentar las tasas de cCR, pero puede introducir eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, incluidos la disfunción tiroidea y la colitis, algunos de los cuales pueden ser de por vida [^[47], ^[48], ^[49]]. En este contexto, nuestra estrategia TNT en "sándwich" representa un enfoque rentable con toxicidad manejable, que podría ofrecer una alternativa para los pacientes que no son candidatos para la inmunoterapia.

Los resultados de supervivencia observados en nuestra cohorte también fueron alentadores y parecieron superiores a los informados en varios estudios históricos de TNT (Tabla S5) [^[8], ^[9], ^[10], ^[15]]. Esto puede reflejar en parte la selección de pacientes relativamente de bajo riesgo, ya que se excluyeron los individuos con enfermedad T4b o metástasis en ganglios linfáticos laterales. Además, la cohorte se enriqueció con tumores distales (