Proteína quinasa 2 que interactúa con el receptor (RIPK2): aspectos estructurales, funciones fisiopatológicas y avances en la química medicinal para el diseño de inhibidores.

La proteína quinasa 2 interactuante con receptores (RIPK2) es una quinasa serina/treonina multifuncional que actúa como puente entre la inmunidad innata, la inflamación y la señalización oncogénica. En sentido descendente de los receptores NOD1 y NOD2, RIPK2 media en la activación de NF-κB y MAPK a través de mecanismos dependientes de la quinasa y basados en adaptadores, regulando así la producción de citocinas y la defensa del huésped. La activación o sobreexpresión aberrante de RIPK2 contribuye a los trastornos inflamatorios crónicos y, en estudios preclínicos, a múltiples tipos de cáncer, incluidos los cánceres colorrectales, de mama y de pulmón, lo que pone de manifiesto su doble función como integrador de señalización y posible factor promotor de tumores. Estudios estructurales y bioquímicos recientes han dilucidado la topología del dominio quinasa de RIPK2, revelando residuos catalíticos clave (Lis47, Glu66, Asp164, Met98) y elementos alostéricos como la αJ-hélice y el dominio CARD que sustentan la dimerización, la activación y la ubiquitinación.

Estos conocimientos han impulsado el diseño racional de inhibidores competitivos con ATP, alostéricos y covalentes con mayor potencia y selectividad. Los inhibidores multiquinasa aprobados clínicamente, incluidos ponatinib, gefitinib y regorafenib, exhiben inhibición de RIPK2 fuera del objetivo, mientras que los compuestos selectivos como WEHI-345, GSK2983559, CSLP37, UH15-15 y los derivados de tienopirimidina representan avances clave en el bloqueo selectivo. Las nuevas modalidades, incluidos los antagonistas de XIAP-BIR2 y los degradadores basados en PROTAC, amplían aún más las estrategias terapéuticas para las enfermedades impulsadas por la inflamación y, en modelos preclínicos, el cáncer. A pesar de los alentadores datos preclínicos, ningún inhibidor específico de RIPK2 ha obtenido aún la aprobación clínica debido a los desafíos en materia de seguridad y selectividad.

La optimización continua guiada por la estructura, la exploración de mecanismos alostéricos y basados en la degradación, y la integración en marcos de medicina de precisión pueden, en última instancia, permitir terapias dirigidas a RIPK2 seguras y eficaces para los trastornos inflamatorios y autoinmunes, mientras que la posible aplicación en oncología sigue estando bajo investigación preclínica.