Seguridad y eficacia de lapatinib, binimetinib y vinorelbina en cáncer colorrectal metastásico con mutación RAS: resultados del ensayo RASTRIC Fase I/II.

Las opciones de tratamiento para el cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutación en RAS siguen siendo limitadas. Basándonos en estudios preclínicos con organoides derivados de pacientes, investigamos una terapia triple con binimetinib, lapatinib y vinorelbina en un ensayo de fase I/II.
Métodos
Cuarenta pacientes con CCRm con mutación en RAS recibieron dosis crecientes de binimetinib y lapatinib, junto con vinorelbina 17,5 mg/m² en pautas cada tres semanas. La fase I tuvo como objetivo determinar el régimen recomendado para la fase II (RP2R), mientras que la fase II evaluó la tasa de respuesta objetiva utilizando el diseño de dos etapas de Simon. Se realizaron análisis farmacocinéticos el día 3 del ciclo 1.
Resultados
La dosis máxima tolerada se estableció en lapatinib 750 mg una vez al día y binimetinib 30 mg dos veces al día (ambos, 5 días seguidos/2 días de descanso), con vinorelbina 17,5 mg/m² los días 3 y 10 cada 21 días. Las toxicidades incluyeron diarrea (75%), erupción cutánea (65%) y aumento de la CPK (57%). De los 33 pacientes evaluables, no se observaron respuestas objetivas, y 9 (27%) lograron una enfermedad estable, que persistió más de 3 meses (máximo: 297 días) en tres pacientes. La farmacocinética mostró una exposición proporcional a la dosis para binimetinib, pero no para lapatinib. La absorción de binimetinib puede verse afectada por la colostomía y el estreñimiento inducido por loperamida.
Conclusiones
La combinación triple mostró una tolerabilidad moderada y el estudio se interrumpió después de la primera etapa de la fase II debido a una eficacia insuficiente. Nuestros hallazgos destacan los desafíos en la traducción de combinaciones de fármacos derivadas de organoides a la práctica clínica.
Registro del ensayo clínico: EudraCT2019-004987-23

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Agradecimientos Los autores agradecen a los pacientes y a sus familias por participar en este ensayo. Financiación Este trabajo fue apoyado por el Instituto Oncode a través de una subvención de prueba de concepto clínica (número de subvención: CPoC P2019-0026). Información de los autores Autores y afiliaciones Departamento de Oncología Médica, Centro Médico Universitario de Utrecht, Universidad de Utrecht, Utrecht, Países Bajos Maarten A. Huismans, Eelke H. Gort, Sermin M. Guven Mese, Helena M. Klein Wolterink, Filip Y. F. L. de Vos, Lot A. Devriese, Miriam Koopman, Hilde H. Nienhuis y Jeanine M. L. Roodhart Centro de Medicina Molecular, Centro Médico Universitario de Utrecht, Universidad de Utrecht, Utrecht, Países Bajos Maarten A. Huismans y Hugo J. G. Snippert Instituto Oncode, Utrecht, Países Bajos Maarten A. Huismans y Hugo J. G. Snippert Departamento de Farmacia y Farmacología, Instituto Oncológico de los Países Bajos, Ámsterdam, Países Bajos Lisa T. van der Heijden y Alwin D. R. Huitema Departamento de Radiología, Centro Médico Universitario de Utrecht, Universidad de Utrecht, Utrecht, Países Bajos Manon N. G. J. A. Braat Departamento de Epidemiología, Centro Julius para las Ciencias de la Salud y la Atención Primaria, Universidad de Utrecht, Utrecht, Países Bajos Sjoerd G. Elias Centro de Desarrollo Farmacológico Temprano, Instituto Oncológico de los Países Bajos, Ámsterdam, Países Bajos Frans L. Opdam Departamento de Farmacia, Centro Médico Universitario de Utrecht, Universidad de Utrecht, Utrecht, Países Bajos Heleen A. Crommelin Autores Maarten A. Huismans
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Eelke H. Gort
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Lisa T. van der Heijden
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Sermin M. Guven Mese
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Helena M. Klein Wolterink
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Manon N. G. J. A. Braat
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Sjoerd G. Elias
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Filip Y. F. L. de Vos
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Lot A. Devriese
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Henk M. W. Verheul
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Frans L. Opdam
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Miriam Koopman
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Hilde H. Nienhuis
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Heleen A. Crommelin
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Hugo J. G. Snippert
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Alwin D. R. Huitema
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Jeanine M. L. Roodhart
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Contribuciones
Concepción y diseño: SGE, HJGS, ADRH, JMLR; Adquisición: MAH, EHG, LTvdH, MNGJAB, FYFLdV, LAD, HHN, JMLR; Análisis: MAH, LTvdH; Interpretación: MAH, EHG, LTvdH, HMWV, FLO, HHN, HAC, ADRH, JMLR; Redacción del manuscrito: MAH, LTvdH, SGE, HMWV, FLO, ADRH, JMLR; Aprobación final: MAH, EHG, LTvdH, SGM, HKW, MNB, SGE, FYFLdV, LAD, HMWV, FLO, MK, HHN, HAC, HJGS, ADRH, JMLR; y Supervisión: JMLR.
Autor de correspondencia
Correspondencia a: Jeanine M. L. Roodhart.
Declaraciones éticas

Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses conocidos. Los siguientes intereses pueden considerarse como posibles conflictos de intereses. Sjoerd Elias: subvenciones/contratos/función de asesoramiento: Merck. Filip de Vos: función de asesoramiento: MyTomorrows; subvenciones/contratos: Novartis, Servier, STOPBraintumors.org; cargos de liderazgo: Dutch Rare Cancer Platform, European Association for Neuro-Oncology Education committee, European Organisation for Research and Treatment of Cancer; miembro de comité: Dutch Society Neuro-Oncology Guideline committee. Frans Opdam: Participa en el DSMB: IOMX. Investigador principal: Astra Zeneca, Boehringer ingelheim, Crescendo, Cytovation, GSK, Incyte, Int1B3, Lilly, Merus, Pierre Fabre, Relay, RevMed, Roche, Taiho. Miriam Koopman: subvenciones/contratos/funciones de asesoramiento con: Amgen, Bayer, BMS, IqVIA, Merck, MSD, Nordic Farma, Novartis, Personal Genome Diagnostics, Pierre Fabre, Roche, Sanofi, Servier y Sirtex. Jeanine Roodhart: subvenciones/contratos/funciones de asesoramiento con: AMGEN, BMS, Cleara Biotech, GSK, HUB Organoids, Incyte, Pfizer, Pierre Fabre, Servier y Xilis; Miembro de la junta: Foundation Hubrecht Organoid Biobank. Todas las subvenciones no están relacionadas con el estudio y se pagan a las instituciones de los investigadores.
Aprobación ética y consentimiento para participar
El estudio se registró con el identificador EudraCT 2019-004987-23 y se llevó a cabo en el Centro Médico Universitario de Utrecht, en Utrecht, Países Bajos. El protocolo del estudio y todas sus modificaciones fueron revisados y aprobados por el Comité de Ética de la Investigación Médica asociado y la autoridad competente holandesa. El estudio se llevó a cabo en total cumplimiento de los principios de la Declaración de Helsinki, las directrices para las Buenas Prácticas Clínicas y la legislación local. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos involucrados en el estudio.
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Huismans, M.A., Gort, E.H., van der Heijden, L.T. et al. Seguridad y eficacia de lapatinib, binimetinib y vinorelbina para el cáncer colorrectal metastásico con mutación en KRAS: resultados del ensayo de fase I/II RASTRIC. Br J Cancer (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-026-03398-x
Descargar cita
Recibido: 13 de junio de 2025
Revisado: 03 de febrero de 2026
Aceptado: 10 de marzo de 2026
Publicado: 07 de abril de 2026
Versión de registro: 07 de abril de 2026
DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-026-03398-x